Болезнь альцгеймера генетическая

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА: ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

Е. И. Рогаев Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Центральной задачей при исследовании патогенеза сложного заболевания является идентификация первичных молекулярных нарушений.

Предполагается, что первые гистопатологические изменения (например, накопление амилоидных бляшек) при болезни Альцгеймера могут возникать задолго (за 10-20 лет) до появления первых клинических симптомов. Это, разумеется, затрудняет идентификацию первичных дефектов, ведущих к нейродегенерации. Прорывом в данной области явился генетический подход, в частности, стратегия позиционного клонирования генов.

Генетическая предрасположенность и возраст являются наиболее четко определенными факторами риска развития болезни Альцгеймера (БА).

Установлено, что болезнь Альцгеймера включает несколько генетически гетерогенных форм, объединенных общим спектром клинических и гистопатологических признаков. Обнаружено, что причиной или фактором риска развития определенных форм БА являются мутации и полиморфизм в некоторых генах человека. В докладе будут вкратце изложены последние достижения в новой области «геномики» болезни Альцгеймера, а также перспективы исследований для разработки диагностики и терапии БА на основе генетических знаний.

1. Роль генетических факторов при болезни Альцгеймера

Еще в 40-х годах была предсказано, что генетические факторы играют значительную роль в патогенезе болезни Альцгеймера как с ранним, так и с поздним началом болезни. Суммируя данные близнецового анализа, характера наследования БА в семьях и недавние результаты анализа генов, вовлеченных в болезнь Альцгеймера, можно сделать следующие выводы:

1) семейные формы с ранним началом БА (до 65, в среднем 35-55 лет) характеризуются аутосомно-доминантным наследованием. Необходимой и достаточной причиной патологии при этом является мутация в единственном гене. Число больных с такими генетическими формами БА, видимо, не превышает 10 % от всех случаев БА.

2) для семейных случаев с поздним началом БА (условно старше 65 лет) наиболее соответствующей характеру наследования является олигогенная (несколько генов) природа наследования с «главной» мутацией в одном или нескольких генах и модификационным эффектом в других генах.

3) «Спорадические» случаи также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмом в генах, патогенная экспрессия которых зависит от многих других генов и эпигенетических факторов.

Обнаружение и клонирование генов БА, в целом, подтверждают данную схему.

2. Гены, мутации в которых ведут к развитию болезни Альцгеймера

К настоящему времени выявлено 4 гена, мутации или вариации, которые бесспорно вызывают или являются факторами риска БА.

Мутации в гене пресенилин 1 ( PS 1, хромосома 14) вызывают наиболее распространенные ранние семейные формы БА и являются, видимо, наиболее «агрессивными» генетическими факторами. Их патологическое проявление характеризуется высокой пенетрантностью и не зависит от других факторов среды или генотипа. К настоящему времени обнаружено более 45 различных миссенс-мутаций, разбросанных по всей длине кодирующей части гена, и одна «сплайсинг» — мутация, ассоциированных с семейной БА. Две мутации гомологичного гена пресенилин 2 ( PS 2, хромосома 1) обнаружены в родословных поволжских немцев и итальянцев.

Анализ многих популяций различного этнического происхождения, в том числе русских (см. в данном сборнике), показал, что полиморфизм в гене аполипопротеина АРОЕ (аллель е4, хромосома 19) является наиболее широко распространенным фактором риска как ранних, так и поздних форм БА. Следует отметить, что в отличие от мутации в гене PS 1 наличие в генотипе индивида е4 варианта не является необходимым или достаточным условием развития БА.

Несколько мутаций в экзоне 16 и 17 у пациентов с ранней семейной БА были ранее описаны для гена предшественника амилоида (APP, хромосома 21).

Суммируя, можно сказать, что мутации в генах пресенилина 1 и 2 ответственны за 30-70 % (по подсчетам разных авторов), а мутации в гене APP менее 5 % случаев семейных форм БА с ранним началом. АРОЕ е4 является одним из факторов риска в 30-50 % всех случаев БА.

В настоящее время продолжается поиск генов, вовлеченных в развитие БА, как методами позиционного клонирования, так и прямым анализом генетической ассоциации полиморфизмов в генах-кандидатах. Для некоторых семейных форм обнаружено «предполагаемое сцепление» БА с геном (еще не идентифицированном) на хромосоме 12. За последние четыре года обнаружено не менее 12 генов, для тех или иных аллельных вариантов которых показаны ассоциации с БА (см., например, в этом сборнике Щербатых и др., Григоренко и др.). К сожалению, известные статистические недостатки метода генетической ассоциации часто не позволяют получать убедительные данные, подтверждаемые в независимых исследованиях.

3. Функции генов болезни Альцгеймера в норме и патологии. Биологическая модель

На первый взгляд, не существует очевидной функциональной или структурной связи между белковыми продуктами тех генов, мутации в которых ассоциированы с БА. Пресенилины — внутриклеточные белки со множественными трансмембранными доменами. APP — белок с одним трансмембранным доменом, локализованным на плазматической мембране. Их экспрессия происходит во всех тканях, в том числе и в нейронах. Аполипопротеин Е — белок со множественными функциями, экспрессируется в мозге, но в глиальных клетках, а не в нейронах.

Исследования клеточных моделей и трансгенных животных показывают, что мутантные формы данных генов изменяют:

1) процессинг APP и аккумуляцию наиболее нейротоксичных форм бета-амилоида;

2) вызывают повышение чувствительности клеток различного типа, в том числе нейронов, к апоптозу;

3) могут влиять на изменение внутриклеточного Са 2+ -гомеостаза и различные системы сигнальной трансдукции и окислительного стресса.

Аполипопротеин Е участвует также в процессах регенерации ЦНС при повреждениях и является фактором риска (е4 форма) при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Для выявления непосредственных молекулярных элементов, взаимодействующих с продуктами пресенилинов, APP или АРОЕ, необходимо дальнейшее развитие подходящих клеточных моделей или моделей трансгенных животных. Помимо традиционной модели трансгенной мыши (см. Григоренко и др. в данном сборнике) мы начали создание принципиально новых моделей беспозвоночных (дрозофила и моллюск) для исследования генов БА, и в частности, пресенилинов. В настоящее время клонированы ортологичные гены пресенилинов из Drosophila melanogaster (в сотрудничестве с Университетом г. Торонто) и из улитки Helix L . (неопубликованные данные). Данные модели, как предполагается, будут наиболее подходящими для идентификации элементов сигнальной трансдукции, взаимодействующих с пресенилинами.

С открытием генов пресенилинов остается открытым вопрос: является ли верной «центральная догма бета-амилоида», т. е. бета-амилоид как главная биохимическая причина БА. С одной стороны, показано, что мутации в генах PS 1 и PS 2 и АРОЕ е4 способствуют образованию наиболее «амилоидогенной» формы бета-амилоида. С другой стороны, больные с некоторыми мутациями в генах пресенилинах характеризуются накоплением лишь «диффузных» непатогенных форм амилоидных бляшек. Мутации (Р163Н и H 163 R ) в гене пресенилина 1 способствуют также отложению другого белка — приона (РгР). Наконец, установлено, что подкорковая деменция с множественными инсультами ( CADASIL ) вызывается мутациями в гене Notch 3. В систему Notch -сигнальной трансдукции вовлечен и продукт гена пресенилина. Таким образом, возможно, нарушение системы сигнальной трансдукции в позднем или даже раннем развитии центральной нервной системы может являться фактором ведущим к БА.

Перспективы генной диагностики и терапии

Для проведения генной диагностики БА необходимо: выяснение распространенности мутаций (например, в генах пресенилинов) не только в семейных, но и в спорадических случаях БА и других деменций в разных популяциях; поиск новых генов (например, на хромосоме 12), полиморфизмы в которых являются факторами риска БА или протектирующими факторами при БА.

Уже в настоящее время представляется перспективным тестирование на мутации гена пресенилина 1 у пациентов и родственников в семьях с ранним началом БА. Обнаружение мутации в эволюционно-консервативном сайте пресенилина 1 позволяет, по существу, однозначно предсказать развитие болезни до 60 лет (и наиболее вероятно в возрасте 35-55 лет).

Модели клеточных линий и животных, содержащих трансгенные мутантные формы генов БА, позволят тестировать различные лекарства и молекулы, влияющие на клеточные механизмы

1) процессинга амилоида;

2) апоптоза (програмированной клеточной смерти)

3) сигнальной трансдукции в данных системах.

Это дает надежды на создание лекарственных препаратов, имеющих не симптоматический эффект, а влияющих на первичные молекулярные нарушения при БА.

www.psychiatry.ru

Болезнь альцгеймера генетическая

Genetic risk of Alzheimer’s disease: advising relatives
© The Royal College of Psychiatrists 2001.
Printed by permission

Предпосылки. Родственники пациентов с болезнью Альцгеймера часто обращаются к врачам за консультацией в отношении генетического риска развития у них этого заболевания в будущем. Многим врачам приходится отвечать на этот довольно трудный вопрос. Цели. Предоставить информацию геронтопсихиатрам, желающим консультировать родственников в отношении риска развития у них болезни Альцгеймера. Метод. Избирательное изучение основной литературы о генетической эпидемиологии болезни Альцгеймера.

Результаты. В настоящее время в результате изучения ДНК диагноз можно установить у 70% семей с аутосомно-доминантным типом наследования болезни Альцгеймера. У родственников первой степени родства большинства больных риск развития заболевания повышается примерно в три-четыре раза по сравнению с родственниками контрольной группы, но в период средней продолжительности жизни заболевает только треть. Генотипирование аполипопротеина Е нельзя использовать в качестве прогностического теста, поскольку он имеет незначительное диагностическое значение. Выводы. Родословные с семейными случаями болезни Альцгеймера необходимо направлять в Региональный центр медицинской генетики. Точное прогнозирование риска невозможно в подавляющем большинстве родословных с болезнью Альцгеймера, тем не менее психиатр может дать приблизительную оценку риска, обосновывая ее с использованием успокаивающих слов.

Восемьдесят процентов времени обычного геронтопсихиатра уходит на обследование и организацию лечения больных с деменцией, при этом самая большая часть этого времени приходится на лиц с болезнью Альцгеймера или с комбинацией этого заболевания и сосудистой деменции. Поскольку общество достаточно осведомлено о достижениях в области генетики, а пропагандисты в свою очередь постарались объяснить результаты последних исследований, родственники лиц с болезнью Альцгеймера все чаще задают вопрос: «Каков риск развития болезни Альцгеймера у меня и у моих детей?» Цель статьи — подытожить результаты соответствующих исследований и предложить возможные ответы на этот вопрос.

Аутосомно-доминантная семейная болезнь Альцгеймера
Большинство широко освещаемых достижений в генетике болезни Альцгеймера касаются очень редко встречающихся семей с аутосомно-доминантными формами заболевания, так называемой родословной семейной болезни Альцгеймера, которая поражает 50% каждого поколения независимо от пола обычно в начале второй половины жизни (обзор Selkoe, 1999). После определения причинных мутаций в генах белка-предшественника амилоида и пресенилина (PSEN1 и PSEN2) общественность, вероятно, стала слишком преувеличивать роль генов в развитии гораздо более распространенных форм болезни Альцгеймера, которые не наследуются по аутосомно-доминантному типу. Однако важно уметь распознавать семейную болезнь Альцгеймера, поскольку можно составлять родословные, играющие решающую роль в генетическом консультировании, учитывая возможность определения мутации. Более того, результаты исследования, проведенного Campion и его коллегами (1999), свидетельствуют о том, что семейная болезнь Альцгеймера может развиваться с частотой около 40 на 100 тыс. лиц группы риска. Из этого следует, что в Англии и Уэльсе живут около 600 больных индивидов; таким образом, психиатр или невропатолог в какой-то период своей профессиональной деятельности столкнется с индивидом с родословной семейной болезни Альцгеймера.

Предлагаемый подход к явно семейным формам болезни Альцгеймера
Функция психиатра простая. Первый этап — подтвердить, что диагностирована действительно болезнь Альцгеймера, что это не какая-либо другая — нередко семейная — деменция (например, болезнь Гентингтона, лобно-височная деменция, болезнь Крейтцфельдта–Якоба или церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с инфарктами в подкорковом веществе и лейкоэнцефалопатией). Затем врач должен собрать как можно более подробный семейный анамнез, чтобы установить, есть ли в родословной пациента случаи аутосомно-доминантной семейной болезни Альцгеймера: выявление множественных случаев раннего начала заболевания (моложе 55 лет) в нескольких поколениях наводит на серьезные размышления. Наличие большого количества заболевших индивидов в одном поколении также может усилить подозрение, поскольку не следует забывать о том, что преждевременная смерть вследствие других причин, возможно, предотвращает проявление расстройства у носителя гена этого заболевания. В практической работе мы рекомендуем направлять к клиническому генетику членов семьи (если они хотят получить консультацию), в которой по данным анамнеза трем родственникам в возрасте до 60 лет был поставлен диагноз болезни Альцгеймера с ранним началом. Некоторые формы семейной болезни Альцгеймера, связанные с мутациями в гене PSEN2, развиваются после 65 лет, а поэтому психиатр должен при малейшем подозрении обсудить родословную с клиническим генетиком.
У родственников пациента с семейной болезнью Альцгеймера потенциально осуществима прогностическая или пренатальная проверка, однако она будет зависеть от доступности ДНК как минимум одного заболевшего индивида, что позволит установить, какая мутация вызывает болезнь в этой семье. Стоит отметить, что генетическое консультирование — высокоспециализированная область знания, поэтому занимающиеся им психиатры должны иметь соответствующую подготовку.
В исследовании, проведенном Campion и его коллегами (1999), в 34 семьях с семейной болезнью Альцгеймера (из всей Франции) сделаны анализы ДНК на наличие причинных мутаций. Предположительно патогенные мутации были обнаружены в гене PSEN1 в 19 семьях, мутации в гене белка-предшественника амилоида — в пяти, а в 10 семьях мутаций не было ни в генах PSEN1 и PSEN2, ни в гене белка-предшественника амилоида. Таким образом, индивидов с родословной, в которой были случаи семейной болезни Альцгеймера, следует информировать о том, что вероятность (при современном уровне знаний) того, что никакая причинная мутация не будет обнаружена, составляет 30%. Если мутация не выявлена, тогда генетик может продолжить (если родословная вызывает серьезные подозрения в отношении аутосомно-доминантного расстройства) поиск мутаций в генах, связанных с аналогичными состояниями (например, белок приона при болезни Крейтцфельдта–Якоба и тау-протеин при лобно-височных деменциях). Однако необходимо учитывать еще и такой фактор: было одно сообщение о явно непенетрантной мутации в гене PSEN1 у 68-летнего здорового члена семьи, в родословной которого были семейные случаи болезни Альцгеймера (Rossor et al., 1996). Несмотря на эти недостатки и при отсутствии какого-либо профилактического лечения, спрос на прогностическое тестирование, вероятно, будет низким, как это было в случае болезни Гентингтона (Binedell et al., 1998).

Предлагаемый подход к болезни Альцгеймера с неменделевским типом наследования
Подавляющее большинство случаев болезни Альцгеймера возникает не в результате вызывающих заболевание мутаций в единственном гене. В этих случаях наследственность проявляется не по установленным закономерностям Менделя, а, по-видимому, отражает присутствие нескольких различных генетических факторов риска вместе со средовыми.
Человеку, которого беспокоит вероятность развития у него болезни Альцгеймера, нередко стоит указать, что все мы подвержены риску развития этого заболевания при условии, что будем жить долго. Результаты крупного роттердамского исследования свидетельствуют о том, что в возрасте 55 лет риск развития деменции в последующие 35 лет жизни составляет 0,26 для женщин и 0,15 — для мужчин (Ott et al., 1998). В этом исследовании 73% случаев деменции полностью или частично объяснялись болезнью Альцгеймера. В крупном непрерывном исследовании (Framingham) получены более низкие показатели риска развития болезни Альцгеймера в течение жизни после 65 лет: 6,3% у мужчин и 12% у женщин с риском развития всех форм деменции соответственно 10,9 и 19% (Seshadri et al., 1997). Результаты многих эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске развития болезни Альцгеймера у женщин. Причины этого неизвестны, но большая продолжительность жизни по сравнению с мужчинами, более длительное выживание с болезнью и несколько повышенная присущая полу уязвимость — вероятно, все это в совокупности имеет существенное значение.
Исследования, в которых изучалась распространенность заболевания, показали, что после 65 лет количество случаев деменции удваивается каждые 5 лет примерно до 85 лет, а затем скорость увеличения замедляется (Heeren et al., 1991; Skoog et al., 1993; Ritchie & Kildea, 1995; Breitner et al., 1999; von Strauss et al., 1999). По-видимому, отчасти это происходит потому, что очень старые люди с деменцией живут не так долго, как более молодые больные, хотя и возможно, что дожившие до преклонных лет относительно устойчивы к развитию деменции (Drachman, 1994). Данные о распространенности деменции приведены в табл. 1.
В двух почти полностью уточненных популяционных исследованиях (одно — в Японии и одно — в Нидерландах) установлено, что показатель распространенности и у столетних очень высок: 70% в японской выборке и 88% в нидерландской (Asada et al., 1996; Blansjaar et al., 2000). Asada и его коллеги (1996) отнесли около 76% случаев деменции к болезни Альцгеймера и установили, что показатель смертности в течение шести месяцев составил 27% среди столетних с деменцией, тогда как среди лиц без деменции не было ни одного смертельного случая.
Таким образом, показатели распространенности деменции свидетельствуют о том, что у многих из нас может развиться деменция при условии, что мы проживем достаточно долго. Очевидно, это довольно упрощенный подход: большинство людей не думают, что они доживут до 95 лет. Гораздо корректнее звучит вопрос: «Какова вероятность развития у меня болезни Альцгеймера до 85 лет?» Исследования семейных случаев болезни Альцгеймера могут привести к результатам, которые помогут нам ответить на этот вопрос родственников заболевших индивидов.

Таблица 1. Распространенность деменции в зависимости от возраста (из Ritchie & Kildea, разрешение получено)

Семейные исследования и риск развития деменции
В 1980-х–начале 1990-х годов было проведено много исследований для определения характера наследования болезни Альцгеймера и количественной оценки риска у родственников первой степени родства в семьях, в которых (по данным анамнеза) были случаи этого заболевания, в сравнении с лицами контрольной группы (McGuffin et al., 1994).
В целом результаты исследований, полученные в клиниках для диагностики и лечения нарушений памяти (являющиеся, по-видимому, центрами вторичных направлений), свидетельствуют о том, что 30–48% пробандов с болезнью Альцгеймера по данным анамнеза имеют больных родственников первой степени родства (по сравнению с 13–19% участников контрольной группы). Это означает, что у 6–14% родственников пациентов с болезнью Альцгеймера имеется это заболевание в анамнезе, по сравнению с 3,5–7% родственников первой степени родства здоровых участников контрольной группы. В этих исследованиях анализировались данные таблицы жизни. Результаты анализа показали, что кумулятивный риск развития деменции до 90 лет варьируется в пределах 30–50% по сравнению с 10–23% у родственников участников контрольной группы. Однако, как указывал Breitner, вследствие конкурирующих причин смерти лишь около одной трети этой теоретической семейной предрасположенности к болезни Альцгеймера реализуется в течение обычной жизни. Это означает, что фактически прогнозируемый риск развития болезни Альцгеймера у родственников первой степени родства пробандов с этим заболеванием составляет 15–19% по сравнению с 5% в контрольной группе (Breitner et al., 1988; Breitner et al., 1991).
Последние систематически уточнявшиеся данные близнецовых исследований типов наследования болезни Альцгеймера также подтверждают оценки риска развития этого заболевания, полученные в семейных исследованиях. Что касается пробандов, то у дву- и однояйцевых близнецов установлены показатели конкордантности соответственно 40 и 84% (Bergem et al., 1997). Поскольку двуяйцевые близнецы генетически такие же как обычные родственники первой степени родства, наблюдаемый риск развития болезни Альцгеймера аналогичен рассчитанному в семейных исследованиях риску развития болезни у родственников первой степени родства.
Результаты исследования Silverman и его коллег свидетельствуют о том, что семейный компонент риска для родственников пробанда в значительной мере исчерпывается к концу девятого десятилетия жизни; после достижения этого возраста риск очень приближается к риску в контрольной группе. В исследованиях, в которых изучался семейный анамнез, показано, что семейные факторы заметнее при более раннем начале заболевания (McGuffin et al., 1994). Таким образом, болезнь Альцгеймера в старческом возрасте можно рассматривать не только как в основном семейную, а как одно из проявлений процесса старения у тех немногих, кто доживает до глубокой старости.
Данные этих семейных исследований можно использовать для того, чтобы проконсультировать родственников лишь в самых общих чертах. Вряд ли можно сделать больше, чем сказать, что в среднем риск для родственников первой степени родства пациента с болезнью Альцгеймера в какое-либо время до 85 лет повышается в 3–4 раза по сравнению с риском в контрольной группе. Это, по-видимому, означает наличие риска развития болезни Альцгеймера у одного из пяти–шести, что хоть и лучше, чем у одного из двух, но может все же пугать. Чтобы помочь лучше осознать этот риск и снизить уровень тревоги у клиента, лучше представить оценки риска в графической форме, как это показано на рис. 1 (Breitner et al., 1988). В таком случае клиенты могут увидеть, что даже в 78 лет (возраст самого высокого риска) прогнозируемый риск фактически составляет всего примерно 3%, а кумулятивный риск (половина площади под кривой f(x)·S(x)) в период c 65 до78 лет, вероятно, менее 10%. По нашему опыту, многих это обнадеживает отчасти потому, что они опасались заболеть в пятьдесят, «ведь именно в этом возрасте развивается семейная болезнь Альцгеймера», или в 60–70, что помешало бы им радоваться пенсии.

Рис. 1. Величина f(x) — вероятность развития болезни Альцгеймера в возрасте x при отсутствии какой-либо конкурирующей формы смертельного исхода у гипотетического родственника пациента с этим заболеванием; S(x) — статистическая вероятность выживания до возраста x; произведение f(x)·S(x) — вероятность выживания родственника до возраста x и развития болезни Альцгеймера (Breitner et al., 1988)

В том случае, если у пациентов с болезнью Альцгеймера деменция развилась в старческом возрасте, скажем после 80 лет, то их родственники, вероятно, имеют такой же 30–50%-ный риск развития деменции, как и любой другой, проживший до 90 лет и более. Не исключается, что некоторые аналогичные гены, которые обеспечивают долголетие, могут повышать и риск развития болезни Альцгеймера. Как и при других расстройствах с комбинированным действием нескольких генов, риск для родственников быстро уменьшается, поскольку снижается степень генетической связи. Данные ограниченны, но риск для родственников второй степени родства, например внуков, вероятно, в два раза ниже показателей в популяции (Heston et al., 1981).

Влияние аполипопротеина Е
Аполипопротеин Е (ароЕ) — это белок, участвующий в обмене липидов и восстановлении тканей. Основное место его биосинтеза — печень, на втором месте — головной мозг. Подобно белку — предшественнику амилоида, синтез ароЕ увеличивается после повреждения нейронов. Обычно возникает три полиморфных типа ароЕ, известных как ароЕ2, ароЕ3 и ароЕ4, которые кодируются аллелями АРОЕ e2, АРОЕ e3 и АРОЕ e4. Strittmatter и его коллеги (1993) первыми обнаружили, что частота АРОЕ e4 у пациентов с болезнью Альцгеймера (а именно 0,3–0,5) выше, чем частота АРОЕ e4 (0,1–0,15) у лиц такого же возраста или в контрольной популяции. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что аллель АРОЕ e2 недостаточно представлен при болезни Альцгеймера и может, предположительно, выполнять защитную роль (Farrer et al., 1997). С таким выводом согласуются данные о том, что столетние здоровые индивиды имеют более высокую частоту АРОЕ e2, чем в общей популяции (Schдchter
et al., 1994; Kehoe et al., 1999).
Данные о связи АРОЕ e4 с болезнью Альцгеймера были воспроизведены во многих лабораториях мира. В метаанализе, где были подытожены данные, связь установлена у лиц европейского, афро-американского, испано-американского и японского происхождения (Farrer et al., 1997). Пока точно не известно, как АРОЕ e4 и протеин аро4 влияют на патофизиологию болезни Альцгеймера, но создается впечатление, что у носителей этого аллеля риска заболевание развивается раньше и больше объем амилоидных изменений.

Клиническое значение генотипа аполипопротеина Е
Большинство исследований показывают, что пациенты с болезнью Альцгеймера, имеющие АРОЕ e4, деградируют не быстрее, чем лица без этого аллеля (Corder et al., 1995; Growdon et al., 1996; Holmes et al., 1996; Kurz et al., 1996; Stern et al., 1997). Возможно, АРОЕ e4 является маркером плохой реакции на лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы, особенно у женщин (Poirer et al., 1995; Farlow et al., 1998).
Очевидно, консенсус достигнут и в отношении того, что генотип АРОЕ детерминирует «когда», а не «станет ли» человек жертвой болезни Альцгеймера. Например, в исследовании Cache Country (Meyer et al., 1998; Breitner et al., 1999), в котором изучалась популяция почти из 5 тыс. лиц пожилого возраста, обнаружили 22 случая болезни Альцгеймера среди 141 гомозиготы с АРОЕ e4, 118 среди 1452 гетерозигот с АРОЕ e4 и 80 среди 3339 лиц, не являющихся носителями аллеля АРОЕ e4. На кривой каждой группы выживших появляется плато, за пределами которого нет ни одного случая болезни Альцгеймера. Что касается гомозигот с АРОЕ e4, то после 84 лет не наблюдалось ни одного случая болезни Альцгеймера с выживанием девяти индивидов в общей сложности в течение следующих 37 лет. Что касается гетерозигот с АРОЕ e4, то последний случай начала болезни Альцгеймера был в возрасте 99 лет с четырьмя выжившими в течение длительного времени. Последний случай начала деменции у индивидов без аллеля АРОЕ e4 выявлен в возрасте 95 лет с выживанием после этого 31 человека без деменции в общей сложности в течение 100 лет. Об этом гетерогенном влиянии генотипа АРОЕ на возраст максимального риска развития болезни Альцгеймера свидетельствуют также результаты метаанализа исследований АРОЕ, проведенных Farrer и его коллегами (1997), и исследования Asada и его коллег (1996).
Seshadri и его коллеги (1995) использовали байесовский анализ для определения связи между генотипом АРОЕ и риском развития болезни Альцгеймера в течение жизни. Когда в анализе используются оценки риска развития деменции, взятые из исследования Framingam (Seshadri et al., 1997), получаются более низкие оценки риска, которые стратифицируются в зависимости от пола (табл. 2).
Эти оценки свидетельствуют о том, что примерно у 50% (но не более) гомозигот в течение жизни разовьется болезнь Альцгеймера. Эти прогнозы хорошо согласуются с результатами общепопуляционного исследования Henderson и его коллег (1995), согласно которому риск развития деменции к 90 годам у гомозигот с АРОЕ e4 составил около 50%.
Возможное клиническое значение определения генотипа АРОЕ при болезни Альцгеймера
Из сказанного следует, что знание генотипа АРОЕ человека для прогнозирования вероятности развития болезни Альцгеймера не намного полезнее, чем знание анамнеза семейных случаев деменции. По-видимому, даже у индивидов с генотипом АРОЕ e4/АРОЕ e4 вероятность избежать развития заболевания в среднем составляет более 50%. Поэтому в настоящее время определение генотипа АРОЕ не играет никакой роли в прогнозировании развития болезни Альцгеймера.
Были сообщения о том, что определение генотипа АРОЕ может быть вспомогательным средством для диагностики болезни Альцгеймера. Результаты исследования, проведенного Mayeux и его коллегами (1998), свидетельствуют о том, что для пациентов, направленных в специализированные центры диагностики болезни Альцгеймера, определение генотипа АРОЕ в комбинации с Рис. 1. Величина f(x) — вероятность развития болезни Альцгеймера в возрасте x при отсутствии какой-либо конкурирующей формы смертельного исхода у гипотетического родственника пациента с этим заболеванием; S(x) — статистическая вероятность выживания до возраста x; произведение f(x)·S(x) — вероятность выживания родственника до возраста x и развития болезни Альцгеймера (Breitner et al., 1988)

Таблица 2. Остаточный риск развития болезни Альцгеймера в течение жизни в 65-летнем возрасте в зависимости от пола и состояния АРОЕ

Генетическое консультирование и болезнь Альцгеймера
Несколько групп из Соединенного Королевства и США сформулировали согласованные принципы генетического тестирования и генетического консультирования при болезни Альцгеймера: включая Международную группу болезни Альцгеймера (Brodaty et al., 1996), рабочую группу по исследованию АРОЕ e4 и болезни Альцгеймера Американского колледжа медицинской генетики и Американского общества генетики человека (Farrer et al., 1995) и Ассоциации Альцгеймера/Национального института проблем старения (Davies et al., 1998). В Соединенном Королевстве регулярно собирается консорциум генетики болезни Альцгеймера для обсуждения проблем, связанных с применением генетики этого заболевания в клинической практике. К ним относятся не только вопросы, тестировать ли клиентов, но и как консультировать пациентов, а также проблемы конфиденциальности и согласия, этики исследований и страхования (Tunstall & Lovestone, 1999). Различные группы, разработавшие приведенные далее согласованные правила консультирования, в целом едины относительно реакции клиницистов на углубление наших знаний генетики болезни Альцгеймера.
1. Членов семей, в которых доказана семейная болезнь Альцгеймера (или какой-нибудь случай деменции с ранним началом), следует направлять в специализированный центр (в Соединенном Королевстве — региональное генетическое отделение).
2. Консультирование таких семей должно соответствовать процессу консультирования, принятому при болезни Гентингтона.
3. В отношении болезни Альцгеймера все группы согласны с тем, что определение генотипа АРОЕ не играет никакой роли в прогнозировании или оценке риска.

Явная семейная болезнь Альцгеймера
Больных с семейной деменцией с ранним началом следует направлять в региональное генетическое отделение.

Болезнь Альцгеймера с поздним началом
В отношении болезни Альцгеймера с поздним началом существует распространенное мнение, что нет никакого генетического теста, но генетическое тестирование это не то же самое, что генетическое консультирование. Отсутствие теста не означает, что родственникам отказывают в информации и возможности обсуждать их тревоги. Поэтому когда родственник пациента, страдающего болезнью Альцгеймера с поздним началом, спрашивает «У меня, вероятно, будет болезнь Альцгеймера?», как следует отвечать? В большинстве случаев этого заболевания родственников можно проконсультировать в отношении риска лишь в самых общих чертах. Экстраполируя данные изучения семейных анамнезов, можно сказать, что риск для детей составляет один из пяти-шести, и нужно быть готовым к тому, чтобы в доступной графической форме проиллюстрировать, что это означает. Мы уверены, что такая общая оценка риска, сообщаемая врачом или консультантом без специальной подготовки в области генетического консультирования, допустима.
Иногда психиатры сталкиваются с семьями, в которых у нескольких сибсов развивается болезнь Альцгеймера с поздним началом, а по данным анамнеза в предшествующих поколениях были случаи деменции. В таких семьях почти наверняка имеется большой генетический груз, но надежных данных в отношении того, повышается ли и в какой степени риск в зависимости от количества заболевших родственников, недостаточно, хотя исследования других распространенных расстройств свидетельствуют о том, что это, вероятно, так. Однако следует иметь в виду, что количество заболевших родственников может зависеть от факторов, влияющих на долголетие, а также на степень генетического груза в отношении болезни Альцгеймера. В таких случаях при обсуждении риска не рекомендуется или нельзя руководствоваться оценками, которые повышаются при наличии нескольких родственников, заболевших в старческом возрасте. Имеются также предварительные данные о существенном повышении риска у потомства родителей, если они оба страдали болезнью Альцгеймера (Bird et al., 1993). При такой родословной, если родственники требуют дополнительных сведений, вероятно, стоит собрать более подробный семейный анамнез и проконсультироваться с клиническим генетиком.

Выражение признательности
Наша работа выполнена благодаря гранту Совета по вопросам медицинских исследований.

Asada, T., Yamagata, Z., Kilnoshita, T., et al (1996) Prevalence of dementia and distribution of ApoE alleles in Japanese centenarians: an almost-complete survey in Yamanashi Prefecture, Japan. Journal of the American Geriatrics Society, 44, 151–155.
Bergem, A., L., M., Engedal, K. & Kringlen, E. (1997) The role of heredity in late-onset Alzheimer’s disease and vascular dementia. Archives of General Psychiatry, 54, 264–270.
Binedell, J., Soldan, J. R. & Harper, P. S. (1998) Predictive testing for Huntington’s disease: I. Predictors of uptake in South Wales. Clinical Genetics, 54, 477–488.
Bird, T., D., Nemens, E. J. & Kukull, W. A. (1993) Conjugal Alzheimer’s disease: is there an increased risk in offspring? Annals of Neurology, 34, 396–399.
Blansjaar, B. A., Thomassen, R. & van Schaick, H. W. (2000) Prevalence of dementia in centenarians. International Journal of Geriatric Society, 15, 219–225.
Breitner, J. C. S. (1991) Clinical genetics and genetic counselling in Alzheimer’s disease. Annals of Internal Medicine, 115, 601–606.
—, Murphy, E. A., Silverman, J. M., et al (1988) Age-dependent expression of familial risk in Alzheimer’s disease. American Journal of Epidemiology, 128, 536–548.
—, Wyse, B. W., Anthony, J. C., et al (1999) APOE-e4 count predicts age when prevalence of AD increases then declines: the Cache County Study. Neurology, 53, 321–331.
Brodaty, H., Conneally, M., Gauthier, S., et al (1996) Medical and scientific committee Alzheimer’s Disease International consensus statement on predictive testing. Alzheimer’s Disease and Associated Disorders, 9, 182–187.
Campion, D., Dumanchin, C., Hannequin, D., et al (1999) Early-onset autosomal dominant Alzheimer’s disease: prevalence, genetic heterogenety and mutation spectrum. American Journal of Human Genetics, 65, 664–670.
Corder, E. H., Saunders, A. M., Strittmatter, W. J., et al (1995) Apolipoprotein E, survival in Alzheimer’s disease patients, and the competing risks of death and Alzheimer’s disease. Neurology, 45, 1323–1328.
Drachman, D. A. (1994) If we all live long enough, will we all be demented? Neurology, 44, 1563–1565.
Davies, P., Gilman, S., Growdon, J. H., et al (1998) Consensus report of the working group on ‘Molecular and Biochemical Markers of Alzheimer’s Disease’. Neurobiology of Aging, 19, 109–116.
Farlow, M. R., Lahiri, D. K., Poirer, J., et al (1998) Treatment outcome of tacrine therapy depends on apolipoprotein genotype and gender of the subjects with Alzheimer’s disease. Neurology, 50, 669–677.
Farrer, L. A., Brin, M. F., Elsas, L., et al (1995) The American College of Medical Genetics and American Society of Human Genetics: statement on the use of apolipoprotein E testing for Alzheimer’s disease. Journal of the American Medical Association, 274, 1627–1629.
—, Cupples, L. A., Haines, J. L., et al (1997) Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Journal of the American Medical Association, 278, 1349–1356.
Growdon, J. H., Locascio, J. J., Corkin, S., et al (1996) Apolipoprotein E genotype does not influence rates of cognitive decline in Alzheimer’s disease. Neurology, 47, 444–448.
Heeren, T. J., Lagaay, A. M., Hijmans, W., et al (1991) Prevalence of dementia in the ‘oldest old’ of a Dutch community. Journal of the American Geriatrics Society, 39, 755–759.
Henderson, A. S., Easteal, S., Jorm, A. F., et al (1995) Apolipoprotein E allele e4, dementia, and cognitive decline in a population sample. Lancet, 346, 1387–1390.
Heston, L. L., Mastri, A. R., Anderson, E., et al (1981) Dementia of the Alzheimer type: clinical genetics, natural history, and associated conditions. Archives of General Psychiatry, 38, 1085–1090.
Holmes, C., Levy, R., McLoughlin, D. M., et al (1996) Apolipoprotein E and the clinical features of late onset Alzheimer’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 61, 580–583.
Kehoe, P., Russ, C., Mcilroy, S., et al (1999) Variation in DCP I, encoding ACE, is associated with susceptibility to Alzheimer’s disease. Nature Genetics, 21, 71–72.
Kurz, A., Egensperger, R., Haupt, M., et al (1996) Apolipoprotein E e4 allele, cognitive decline, and deterioration of everyday performance in Alzheimer’s disease. Neurology, 47, 440–443.
Mayeux, R., Saunders, A. M., Shea, S., et al (1998) Utility of the apolipoprotein E genotype in the diagnosis of Alzheimer’s disease. New England Journal of Medicine, 338, 506–511.
Meyer, M. R., Tschanz, J-A, T., Norton, M. C., et al (1998) APOE genotype predicts when — not whether — one is predisposed to develop Alzheimer’s disease. Nature Genetics, 19, 321–322.
McGuffin, P., Owen, M. J., O’Donovan, M. C., et al (1994) Seminars in Psychiatric Genetics. London: Gaskell.
Ott, A., Bretelar, M. M. B., van Harskamp, F., et al (1998) Incidence and risk of dementia: the Rotterdam study. American Journal of Epidemiology, 147, 574–580.
Poirier, J., Delisle, M.-C., Quirion, R., et al (1995) Apolipoprotein E4 alleles as a predictor of cholinergic deficits and treatment outcome in Alzheimer’s disease. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 92, 1260–1264.
Ritchie, K. & Kildea, D. (1995) Is senile dementia ‘age-related’ or ageing-related? Evidence from meta-analysis of dementia prevalence in the oldest old. Lancet, 346, 931–934.
Rossor, M. N., Fox, N. C., Beck, J., et al (1996) Incomplete penetrance of familial Alzheimer’s disease in a pedigree with a novel presenilin-I gene mutation. Lancet, 347, 1560.
Schдchter, F., Faure-Delanef, L., Guйnot, F., et al (1994) Genetic association with human longevity at the APOE and ACE loci. Nature Genetics, 6, 29–32.
Selkoe, D. J. (1999) Translating gene biology into therapeutic advances in Alzheimer’s disease. Nature, 399 (suppl.), A23–A31.
Seshadri, S., Drachman, D. A. & Lippa, C., F. (1995) Apolipoprotein E e4 allele and the lifetime risk of Alzheimer’s disease: what physicians know and what they should know. Archives of Neurology, 52, 1074–1079.
—, Wolf, P. A., Beiser, A., et al (1997) Lifetime risk of dementia and Alzheimer’s disease: the impact of mortality on risk estimates in the Framingham study. Neurology, 49, 1498–1504.
Silverman, J. M., Ge, L., Zaccarto, M. L., et al (1994) Patterns of risk in first-degree relatives of patients with Alzheimer’s disease. Archives of General Psychiatry, 51, 577–586.
Skoog, I., Nilsson, L., Palmertz, B., et al (1993) A population- based study of dementia in 85-year olds. New England Journal of Medicine, 328, 153–158.
Stern, Y., Brandt, J., Albert, M., et al (1997) The absence of an apolipoprotein e4 allele is associated with a more aggressive form of Alzheimer’s disease. Annals of Neurology, 41, 615–620.
Strittmatter, W. J., Saunders, A. M., Schmechel, D., et al (1993) Apolipoprotein E: high-avidity binding to b-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer’s disease. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 90, 1977–1981.
Tunstall, N. & Lovestone, S. (1999) The UK Alzheimer’s disease genetics consortium. International Journal of Geriatric Psychiatry, 14, 789-791.
von Strauss, E., Viltanen, M., De Ronchi, D., et al (1999) Ageing and occurrence of dementia: finding from a population-based cohort with a large sample of nonagenarians. Archives of Neurology, 56, 587–592.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
· Изучение семейного анамнеза для выявления других случаев деменции у родственников первой степени родства должно быть обязательной частью диагностического процесса в каждом случае деменции.
· Врач должен уметь диагностировать семейные случаи болезни Альцгеймера и направлять членов семьи в региональный генетический центр, если они нуждаются в генетическом консультировании.
· Врач должен уметь консультировать родственников пациента с болезнью Альцгеймера с менее генетически отягощенной родословной в отношении имеющегося у них риска и сообщать о нем в самых общих чертах, а также обращаться за консультацией в региональный центр, если понадобится дополнительное уточнение.

ОГРАНИЧЕНИЯ
· С целью экономии места и ясности изложения литературные данные цитируются избирательно.
· В некоторых примерах оценки риска приблизительные и, возможно, будут модифицированы в результате дальнейших исследований.
· Доступно очень мало данных относительно сосудистой и смешанных форм деменции.

www.psyobsor.org