Генетические модели шизофрении

Генетические модели шизофрении

Кликните на иллюстрации ,
чтобы увеличить.

Каталептическая реакция ( застывание) у крысы линии ГК

Одна из наиболее сложных проблем — моделирование человеческих психических заболеваний, в частности шизофрении. До сих пор любая модель шизофрении отвергалась из-за невозможности получить у животных картину психопатологии, сходную с человеческой (ошибочное требование идентичности модели прототипу).

Развита теория природы функциональных психозов как проявления чрезмерно низкого порога определенных адаптивных или защитных реакций. В частности, шизофрения рассматривается в рамках этой теории как чрезмерное проявление мимикрической каталептической реакции застывания («животного гипноза»). Для экспериментальной проверки теории создана гипотетическая животная модель шизофрении — линия крыс с наследственным предрасположением к каталептическому застыванию путем селекции крыс из неинбредного стока Вистар на удлинение времени удержания неподвижной каталептической вертикальной позы. Помимо застывания, крысы этой линии оказались более предрасположенными, чем крысы Вистар, к щипковой каталепсии, нейролептической и послесудорожной каталепсии. Показано, что предрасположение к каталептическим реакциям у крыс линии ГК (названной так по инициалам слов «генетический» и «каталепсия») наследуется как доминантный майор-ген с 60%-ной пенетрантностью. Крысы ГК характеризуются также, по сравнению с крысами родительской линии Вистар, сниженной двигательной и исследовательской активностью, повышенной «нервностью», объективизируемой, в частности, повышенной амплитудой рефлекса вздрагивания, сниженной габитуацией рефлекса вздрагивания, более длительным временем неподвижности и укороченным временем активного плавания в тесте Порсолта, сниженной частотой аудиогенных судорог при повышенной частоте эпилептиформных изменений ЭЭГ, сниженным уровнем катехоламинов мозга, повышенной частотой инверсии полушарной асимметрии или усиленной нормальной асимметрией по некоторым нейрохимическим и нейрофизиологическим показателям, дефицитом дельта-сна, сниженной реакцией синтеза дезоксикортикостерона и тестостерона на иммобилизационный стресс, повышенной активностью триптофан-гидроксилазы в стриатуме, сниженной плотностью 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторов мозга, усиленной в 3 раза «раздражительной агрессивностью», нормализуемой блокатором Д2-рецепторов сульпиридом, а также сглаженностью суточного ритма некоторых иммунологических показателей. Селективные агонисты 5-НТ1-А рецепторов вызывают выраженное дозозависимое укорочение времени каталептической неподвижности у крыс ГК.

Многие из этих характеристик сходны с тем, что известно о шизофрении и/или о депрессии, хотя функциональная валидность крыс ГК в качестве полной животной модели любого из этих состояний остается под вопросом. Поскольку описанные особенности крыс ГК имеют черты, общие для шизофрении и депрессии, можно предполагать, что эти крысы представляют модель биологического радикала, общего для обеих патологий в рамках представлений о так называемом «едином психозе».

Обнаружено, что манипуляциями с ранней материнской средой (перекрестное воспитание) удается корригировать поведение крыс ГК, снижая длительность каталептических реакций у крыс ГК.

Предлагаемая нами модель выгодно отличается от остальных предлагаемых моделей тем, что свободна от неизбежно сопровождающих такие модели побочных эффектов, не требует введения фармакологических препаратов или других экспериментальных воздействий и пригодна, в отличие от других, для генетических и онтогенетических исследований.

Медицина: сравнительная психология, биологическая психиатрия, животные модели психопатологии.

УРОВЕНЬ И МЕСТО ПРАКТИЧЕСКОЙ РЕАЛИЗАЦИИ

МОДЕЛЬ ПРЕДЛАГАЕТСЯ: лабораториям, занимающимся исследованиями в области биологической психиатрии, сравнительной психологии и генетики поведения, а также испытанием психотропных препаратов

Заявка на патентование не подавалась

Договор на поставку животных, проведение анализов.

www.bionet.nsc.ru

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

Г. И. Коляскина, М. Е. Вартанян (1975)

Успехи, достигнутые клиническими генетиками в последние годы, связаны с открытием новых дефектов метаболизма у человека и описанием сопровождающих их синдромов. Как правило, эти расстройства, определяемые нарушением одного из путей метаболизма, относятся к моногенным наследственным заболеваниям. Большинство из них подчиняется основному закону Менделя.

Однако, одна из основных проблем клинической медицины касается заболеваний, которые не подчиняются закону Менделя. Эти заболевания характеризуются клиническим полиморфизмом и большим количеством транзиторных форм. Они формируют континуум от полного здоровья до выраженных клинических форм внутри одной семьи. Наследственность в этой группе заболеваний обычно рассматривается как полигенная. Между этими полярными моделями наследования (передачи) болезней у человека могут существовать промежуточные варианты. Генетическая интерпретация этих вариантов требует использования таких неопределенных (переменчивых) концепций как различная степень пенетрантности и экспрессии генов и т. п.

Все вышеупомянутые гипотезы можно отнести к шизофрении, но еще не ясны пути передачи заболевания. Ситуация осложняется тем фактом, что почти все модели, предлагаемые различными авто рами, подтверждены на клиническом уровне при генетическом анализе шизофрении. Одной из характерных черт современной стадии генетических концепций в отношении шизофрении является устарение классических простых моделей наследования и использование моделей, необычных для клинициста. Это может быть одной из причин того, что многие клиницисты настроены весьма скептически по отношению к генетическим концепциям. В действительности почва для такого скептицизма существует, так как очень часто генетик, формулируя свою концепцию, не может показать, каким путем в абстрактных генетических категориях можно найти клиническое содержание Совершенно очевидно удовлетворение, которое испытывает генетик, когда обнаруживается совпадение частоты заболеваемости среди родственников с ожидаемым уровнем, который определен на основе предполагаемой гипотезы. Однако можно также понять и неудовлетворение клинициста, который видит, что различные формы пенетрантности — это абстрактные идеи с совершенно неопределенными клиническими ассоциациями.

Концепция генетика становится менее сомнительной для клинициста, когда он видит, что две различные модели передачи (трансмиссии, наследования) шизофрении ведут к сходному предсказанию эмпирического риска и хорошо согласуются с действительной заболеваемостью среди родственников, например, модель, предложенная Slater (1958), предполагает существование одного основного гена с пенетрантностью 25 % в гетерозиготах, и модель, предложенная Karlson (1964), предполагающая существование двух генов, одного доминантного и одного рецессивного, с пенетрантностью 80 %.

Психиатр склонен рассматривать такое совпадение как результат «чистых игр с математикой» и поэтому сомневается в его значимости. Однако возможность изоморфизма некоторых современных генетических моделей шизофрении заслуживает серьезного рассмотрения.

Действительно, являются ли различные точки зрения, предложенные Kallmann , Slater и Karlson , так уж различны? В конце каждой из этих моделей, предполагающих различные гены, всегда постулируется неполная пенетрантность. Очевидно, что концепция неполной пенетрантности необходима во всех этих случаях. Наряду с этими гипотезами существует концепция генетической гетерогенности шизофрении, которая исходит из признания огромного клинического полиморфизма этого заболевания, что дает основание некоторым исследователям ( Mitsuda , I 972) рассматривать шизофрению как группу нозологически различных болезней.

Признавая роль генетических факторов в развитии шизофрении, исследователь неизбежно приходит к заключению о существовании некоторых биологических механизмов, определяющих предрасположение к этому заболеванию. В настоящее время трудно сказать, на каком уровне биологических систем в организме создаются специфические признаки, определяющие развитие болезни. Однако, изучение этих систем является очень важным при оценке генетически детерминированных признаков у больных шизофренией. Основными принципами в исследованиях такого рода является оценка конкретных биологических механизмов и их связь с наследственными факторами. Естественно, самым простым подходом к решению этой проблемы является изучение сходных биологических признаков в популяции больных шизофренией, а также среди членов их семей.

В связи с этим мы изучили частоту некоторых иммунологических параметров у больных и их родственников. В предварительных исследованиях было показано, что в сыворотке крови части больных шизофренией обнаруживаются антимозговые антитела (Коляскина, Кушнер, 1970). Кроме того, при культивировании в условиях in vitro лимфоцитов периферической крови больных шизофренией, была выявлена бласттрансформация клеток в ответ на введение в культуру мозгового антигена (Коляскина, 1972). Это является отражением сенсибилизации клеток крови больных шизофренией к белкам ткани мозга.

На основании многих биологических исследований шизофрении, выполненных в институте психиатрии АМН СССР, показано, что самой адекватной классификацией шизофрении является та, которая основана на типе течения заболевания (Снежневский, Вартанян, 1970) На этой основе выделены следующие типы течения шизофрении:

1. Непрерывный с постепенной деградацией личности, который включает вялотекущую и злокачественную, ядерную формы,

2. Периодическая форма, протекающая в виде приступов с относительно благоприятным прогнозом, в соответствии с другими классификациями она относится к шизоаффективным психозам,

3. Шубообразная форма или смешанная группа, которая также протекает в виде приступов, но течение ее более злокачественное со значительными изменениями личности .

Анализ частоты обнаружения анти-мозговых антител в сыворотке крови больных шизофренией продемонстриро ван в табл. 1. Как можно видеть, частота обнаружения антимозговых антител находится в прямой связи с клиническими параметрами болезни. Самая высокая частота выявления антимозговых антител была характерна для наиболее прогредиентной, юношеской злокачественной шизофрении. Она достигала 32,1 %. Эта группа с высокой степенью достоверности отличалась по этому признаку от группы здоровых Частота обнаружения антимозговых антител в группе больных периодической шизофренией достигала 8,3 % и не отличалась от таковой контрольной группы.

Данные представленные в таблице 1 демонстрируют, что клинико-иммунологические корреляции, выявленные в этой серии исследований, указывают на четкое соответствие в падении частоты обнаружения антимозговых антител от злокачественного полюса к доброкачественным формам.

Длительное изучение появления антимозговых антител в той же самой группе больных показало прямую зависимость частоты их обнаружения от количества обследований.

Как можно видеть на табл. 2, частота выявления антимозговых антител у больных злокачественной шизофренией при однократном тестировании не превышала в данной группе 20,6 %. При повторных обследованиях с интервалом в 7 дней частота обнаружения антимозговых антител достигала 51,5 %. В этой таблице показано также, что при сходном многократном обследовании здоровых людей, составляющих контрольную группу, частота выявления антимозговых антител значимо не увеличилась.

Данные изучения частоты выявления антимозговых антител у больных ядерной шизофренией в условиях отмены терапии нейролептиками, представлены на рис 1. В течение первых 50 дней после отмены терапии нейролептиками частота выявления антимозговых антител у больных колеблется незначительно и в среднем составляет 20—25 %. Резкое увеличение частоты выявления антимозговых антител происходит между 51 и 60 днями и достигает 57 %, что достоверно отличается от показателей предшествующего периода. Таким образом, изучение появления антимозговых антител в организме больного шизофренией показано, что частота их обнаружения зависит не только от клинических параметров, но и от условий эксперимента.

Таблица 1. Частота выявления анти-мозговых антител в группах обследованных

www.psychiatry.ru

Целью работы явилось обобщить генетические механизмы развития шизофрении и алкогольной зависимости.

Шизофрения явилась одним из первых психических заболеваний, в изучении которого приняли участие генетики. Среди родственников, больных шизофренией, частота заболевания выше, чем в популяции. Риск заболевания повышается с увеличением степени родства: для родственников первого колена он составляет около 10 %; если оба родителя больны, риск заболевания ребенка достигает 46 %; риск заболевания для монозиготных (МЗ) близнецов еще выше и составляет 48-50 %. Все это свидетельствует о роли наследственности в развитии шизофрении [7].

Первые близнецовые исследования шизофрении относятся к концу 20-х гг. ХХ века. Обобщающие работы последних лет показывают, что конкордантность МЗ близнецов по шизофрении составляет около 50 %, тогда как для дизиготных (ДЗ) близнецов она более чем в три раза ниже (около 15 %). Данные, полученные для 12 пар разлученных близнецов, показали 58 % конкордантность. Поскольку МЗ близнецы не являются полностью конкордантными, ясно, что гены не являются единственной причиной заболевания. Коэффициент наследуемости шизофрении составляет 60-70 %. Это означает, что популяционная вариативность по шизофрении на 60-70 % объясняется генетической вариативностью, остальные 30-40 % приходятся на долю сопутствующих факторов [11]. При исследовании потомков дискордантных по шизофрении МЗ и ДЗ близнецов оказалось, что риски для детей непораженных и пораженных близнецов близки по величине (17,4 % и 16,8 % соответственно), тогда как для дискордантных ДЗ близнецов риски значительно различались. Дети пораженных ДЗ близнецов болели с частотой 17,4 %, а дети непораженных имели риск заболевания всего 2,1 % [7].

Начиная с 60-х гг. и по настоящее время, ведутся исследования приемных детей, родившихся от больных шизофренией. Одно из наиболее крупных было проведено в Дании, где было изучено 5483 человека, родившихся от больных шизофренией матерей и усыновленных здоровыми родителями в период с 1923 по 1947 г. Оказалось, что заболеваемость шизофренией у них составила 32 % против 18 %, обнаруженной в контрольной группе приемных детей.

Таким образом, генетико-эпидемиологические исследования показывают, что риск заболевания шизофренией для родственников больных выше, чем в популяции. Конкордантность МЗ близнецов значительно превышает конкордантность ДЗ, а дети больных шизофренией, усыновленные здоровыми родителями, чаще болеют шизофренией, чем усыновленные дети, не имеющие наследственной отягощенности. Все это говорит о существовании наследственного компонента болезни.

Однако до настоящего времени не имеется единой модели генетической передачи шизофрении. Шизофрения не является ни доминантным, ни рецессивным наследственным заболеванием, наследуемым по законам Менделя, поскольку большинство наблюдений не согласуются с ожидаемой встречаемостью заболевания у родственников. Предлагавшаяся некоторыми исследователями однолокусная модель наследования, которая предполагает существование латентного признака, связанного с дисфункцией префронтальных областей коры, по-видимому, также не соответствует реальным наблюдениям. На сегодняшний день большинство исследователей считают, что в основе наследования шизофрении лежит мультифакториальная полигенная пороговая модель с возможными эффектами эпистаза или взаимодействия генов, при котором активность одного гена находится под влиянием вариаций других генов [4]. В связи с этим, вариации генов, ответственных за развитие алкогольной зависимости, могут изменить активность гена, отвечающего за развитие шизофрении.

В связи с развитием молекулярных технологий анализа ДНК постоянно ведется поиск локусов, которые могут быть связаны с заболеванием. Основным методом является анализ сцепления. Результаты анализа сцепления указывают на возможную вовлеченность 1, 5, 6, 8, 10, 11, 13, 15, 18 и 22 хромосом. У больных шизофренией чаще встречаются определенные полиформные варианты генов рецептора серотонина, рецептора дофамина и катехол-О-метилтрансферазы. К числу молекулярно-генетических факторов, предположительно вовлечен­ных в этиопатогенез заболевания, могут быть отнесены: 1. Регион 11 хромосомы llplS.l, обнаруживший сцепление с маркером HARVEY-RAS 1; 2. Ген дофаминового рецептора DRD 2, мутантный аллель которого А2А2 увеличивает риск проявления шизофрении в 3 раза по сравнению с аллелем А1А1; 3. Ген серотонинового рецептора 5HTR 2A, мутантный аллель которого А2А2 увеличивает риск проявления шизофрении почти в 4 раза по сравнению с аллелем А1А1. Установленная корреляция генотипа А2А2 гена рецептора 5HTR 2A с большей тяжестью негативных расстройств по сравнению с генотипом А1А1 позволяет рассматривать этот генотип как прогностический пока­затель, позволяющий предполагать прогредиентое течение заболевания еще до появления клинических симптомов [4].

Обобщая множество теорий по генетике шизофрении, было замечено, что генетический анализ заболевания осложнен такими проявлениями, как неполная пенетрантность, полигенность, эпистаз (взаимодействие генов). В настоящее время существуют 4 основные генетические модели шизофрении: 1) модель, предусматривающая наличие единственного (главного) гена, ответственного за возникновение заболевания; 2) олигогенная модель, согласно которой за возникновение заболевания ответственны несколько основных генов; 3) полигенная модель, в рамках которой рассматривают действие многих генов с небольшим эффектом; 4) пороговая модель, согласно которой подверженность заболеванию — это невыявленная переменная, которая нормально распределена в популяции и проявляется в виде патологии только при достижении определенного количественного значения. В соответствии с предложенными моделями применяют разные методические подходы для выявления генов предрасположения: параметрические — анализ сцепления и непараметрические — анализ ассоциаций. Согласно с 4-й моделью, алкогольная зависимость может повышать пенетрантность генов, ассоциированных с развитием шизофрении [1].

Алкогольная зависимость, как и шизофрения, также связана с наследственностью. Исследования семей, близнецов и приемных детей указывают на семейный характер алкоголизма с высоким уровнем наследуемости (50-60 % для мужчин). Наследственный характер алкоголизма заставляет искать конкретные гены, имеющие отношение к заболеванию. Среди них наиболее известным является рецессивный аллель ацетальдегид дегидрогеназы — печеночного фермента, участвующего в метаболизме алкоголя. Гомозиготные индивиды, обладающие двумя копиями этого аллеля, после приема алкоголя испытывают неприятные симптомы (прилив крови, тошноту) и поэтому гораздо реже заболевают алкоголизмом. В Восточной Азии процент гомозиготных носителей гораздо выше, чем в европейских популяциях. Это является основной причиной меньшей распространенности алкоголизма в странах Востока по сравнению с Европой.

В 1990 г. был обнаружен ген рецептора дофамина, который, как сообщалось, имеет отношение к алкоголизму. Алкоголизм связали с гипотетическим алкогеном, аллелью дофамина 2 рецепторного гена. Полагают также, что недостаток норадреналина и избыток дофамина могут способствовать алкогольным психозам. Существуют семьи, в которых алкоголизм передается по доминантному, рецессивному типу, сцеплен с полом или возникает подобно мутации. В крови таких больных ниже уровень триптофана, предшественника серотонина [5].

В настоящее время продолжаются широкомасштабные исследования наследственных причин алкоголизма, начатые ранее. В 1998 г. был заложен совместный проект, включающий 105 многопоколенных семей и 1200 семей, в которых имеется, по крайней мере, три родственника первого колена, включая пробанда с алкоголизмом. По результатам проекта опубликовано 68 статей. Для многопоколенных семей есть указания на сцепление с хромосомами 1, 4 и 7. Ведется поиск генов и для других химических зависимостей [8]. Одним из важных аспектов исследования зависимостей является изучение индивидуальных различий в реакции на психотропные средства.

Согласно современным данным, в семьях с алкоголизмом в анамнезе наблюдается одновременное сцепление области q24 хромосомы 12 и повышение активности моноаминоксидазы (МАО) [10]. Специфическими факторами предрасположенности к алкоголизму в эксперименте являются особенности метаболизма этанола. Аллель гена A1Taq1 гена D2 рецептора дофамина коррелирует с повышенным риском развития алкоголизма [6]. Генетическим маркером алкоголизма может служить наличие аллеля А1 дофаминовых D3 рецепторов. Критический для развития алкоголизма локус расположен на участке размером 20 см между локусами D1S2613 и D1S1588 [11]. Аллель гена ALDH2*2 обусловливает типичную клиническую картину алкоголизма, а разную тяжесть заболевания определяет полиморфизм гена D2 рецептора дофамина. Высокая и низкая реакция на алкоголь дают в исходе 85 % чувствительности и 58,9 % специфичности в отношении предикции будущего алкоголизма [12]. Низкий уровень ответа на алкоголь картирован на хромосомах 1, 7, 15 и 21, а высокий связан с носительством аллеля LL гена серотониновых рецепторов [6]. С алкоголизмом типа 1 (поздний алкоголизм без антиобщественного поведения) коррелирует наличие аллеля низкой активности (L) фермента катехол-о-метил-трансферазы, который инактивирует дофамин [8]. К настоящему времени получены данные в пользу расположения генов предрасположенности к развитию алкоголизма у человека на хромосомах 1 и 4, 2 и 12, 7, 8 и 18 [6]. Исследованиями отечественных авторов [2] установлено, что генетическими маркерами ранней алкоголизации и развития острого алкогольного психоза у русских являются генотип G/G гена переносчика дофамина, сочетание аллелей 456-209 гена МАО А и генотипа LL локуса SLC 6А4, сочетание генотипов 480/480 G/G двух генов локуса DАТ 1. Соответствующими генетическими маркерами у татар являются сочетание генотипа LS-локуса SLC6A4 с аллелями 456-239 и 488-209 гена МАО А, сочетание генотипа GG-локуса DАТ1 с аллелями 488-209 гена МАО А, сочетание генотипов 440-480/АG двух локусов DАТ1.Аналогично генетическими маркерами у башкир являются сочетания аллелей 456-239 гена МАО А, сочетание аллелей 456-209 гена МАО А с генотипом LS локуса SLC6A4 [2].

Несмотря на высокую частоту сведений о генетической природе шизофрении и алкогольной зависимости, сведений о генетических механизмах ассоциации двух заболеваний мало. По мнению Fu Q. et al. (2000) [9] коморбидность двух заболеваний может быть результатом как общих генов, так и перехлестом ряда генов, вносящих свой вклад в развитие сочетанной психической патологии. Неполная пенетрантность и варьирующая экспрессивность генов при шизофрении, изменение пенетрантности генов у лиц с алкогольной зависимостью, общие элементы нарушений в обмене дофамина могут быть основой для развития сразу двух заболеваний. Таким образом, анализ отечественной и зарубежной литературы показывает, что дальнейшие исследования по изучению генетических аспектов развития ассоциаций между алкогольной зависимостью и шизофренией необходимы для внесения ясности в эту важную медицинскую, биологическую и социальную проблему.

Рецензенты:

  • Шкурат Т.П., д.б.н., профессор, зав. кафедрой генетики Федерального ГОУ ВПО «Южный федеральный университет», Ростов-на-Дону.
  • Харсеева Г.Г., д.м.н., профессор, зав.кафедрой микробиологии и вирусологии №2 ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ», Ростов-на-Дону.
  • www.science-education.ru

    К основным генетическим моделям происхождения шизофрении относят моногенную, олигогенную, полигенную и пороговую модели развития заболевания.

    Генетические модели шизофрении:

  • Моногенная
  • Олигогенная
  • Полигенная
  • Пороговая

Моногенная модель предполагает существование единственного, главного гена, ответственного за возникновение заболевания (Holzman P., Kringlen E., Matysse S. et al., 1988). В настоящее время, эта модель признанна несостоятельной не только для шизофрении в целом, но даже для ее отдельных форм. Подтверждением этому является факт, свидетельствующий о том, что монозиготные близнецы, несмотря на идентичный генотип, имеют риск развития шизофрении в случае заболевания одного из них всего лишь на уровне 50-55%, для гетерозиготных близнецов он еще меньше и соответствует 10-15%.

Олигогенная модель предусматривает влияние нескольких основных генов на генез шизофрении (Owen M., McGuffin P., 1993). Эта модель так же, как и моногенная, сегодня имеет мало сторонников.

Достаточно полную проверку модусов наследования при шизофрении, охватывающую свыше 10000 родственников больных 1-3-й линии родства, провел В.М. Гиндилис (1979). Автор получил результаты, свидетельствующие о том, что наиболее адекватной является олигогенно-комплементарная структура наследственного предрасположения к развитию как шизофрении, так и аффективных психозов.

Большинство генетиков придерживаются в отношении этиологии психических расстройств полигенной теории.

Полигенная модель этиологии шизофрении признается большинством исследователей. Эта модель допускает влияние многих генов, каждый из которых хотя дает и небольшой эффект, но вносит свой вклад в соответствующие клинические и биологические феномены. С учетом полигенного характера наследования шизофрении представляют особый интерес геномные исследования, а не ординарные генетические работы. Относительно новая наука — геномика учитывает взаимовлияние различного генетического материала, распределенного по всему геному.

Полигенная трансмиссия объясняет противоречивость генетических исследований шизофрении.

Гены взаимодействуют между собой и неблагоприятными внешними факторами, тем самым повышая чувствительность человека к заболеванию шизофренией (Plomin R., 1990; Rish N., 1993; Freedman R. et al., 1998).

Влияние окружающей среды на риск возникновения шизофрении носит эпигенетический характер: либо это генетически опосредованные различия в восприимчивости к средовым воздействиям, либо это влияние среды на экспрессию гена (Голимбет В.Е., 2003).

Идентифицированы в настоящее время локусы, содержащие так называемые гены восприимчивости к шизофрении или гены риска.

Вероятно, риск развития шизофрении зависит от суммарного эффекта многих генов риска, от особенностей генов, которые могут стимулировать патологический процесс или, напротив, ослаблять выраженность последнего.

Пороговая модель говорит о подверженности заболеванию, которая определяется не генетической переменной, нормально распределенной в популяции, а зависимостью от чрезмерной количественно превышающей порог генетической слабости (Falconer D., 1965).

В настоящее время многими исследователями ведется интенсивный поиск биологических маркеров, наиболее связанных с генетическими детерминантами шизофрении. Эти характеристики в литературе называют «патогенетическими маркерами предрасположения», «трайт-маркерами» или «эндофенотипами». Считается, что «эндофенотипы» детерминируются меньшим числом генов. I. Gottesman (2003) сформулировал следующие характеристики «эндофенотипов»: они связаны с заболеванием, наследуются, мало зависят от состояния пациента, причем эндофенотипы, обнаруживаемые у пораженных членов семей, так же выявляются у непораженных членов семей в большей пропорции, чем в общей популяции.

psyclinic-center.ru

Генетики ИЦиГ СО РАН вывели крыс для изучения шизофрении

Что общего у Вацлава Нижинского и лабораторной крысы, замирающей от прикосновения? К сожалению, ничего хорошего. Подопытные зверьки уникальной генетической линии, выведенной новосибирскими учеными ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН, используются как модельные животные для исследования шизофрении. Эта болезнь была диагностирована и у всемирно известного танцовщика и хореографа.

О причинах шизофрении до сих пор спорят медики, а специалисты ИЦиГ СО РАН пытаются найти закономерности развития болезни, моделируя ее на крысах. Основоположником исследования доктором биологических наук Виктором Георгиевичем Колпаковым была создана оригинальная линия крыс «генетической кататонии», склонных к спонтанному застыванию и непроизвольному возбуждению, сообщает издание СО РАН «Наука в Сибири».

Надо отметить, кататонические реакции имеют два полюса: обездвиженность и непроизвольная возбудимость. Оба есть и у крыс выведенной линии: с одной стороны, они склонны к застыванию, с другой — «нервные».

«Виктор Георгиевич Колпаков, по образованию врач-психиатр, наблюдал людей, больных шизофренией, и видел, что они замирают в неудобных позах. Поэтому он начал селекцию с «висящих» крыс (тех, что могли застыть, цепляясь за прутья потолка клетки). Он отобрал три пары таких зверьков и стал их размножать. Потом животные перестали висеть, Колпаков попробовал поднять их палочкой и увидел: они тоже замирают, но в вертикальной стойке. В 20-х, 30-х поколениях мы регистрировали крыс, застывающих на крестце. Их можно было брать голыми руками и придавать им такую позу. В последних поколениях грызун также замирает, но вокализирует, пищит — то есть проявляется нервная реакция», — рассказывает старший научный сотрудник лаборатории эволюционной генетики ИЦиГ СО РАН кандидат биологических наук Татьяна Алексеевна Алехина.

Генетическая линия крыс с каталепсией, возможно, позволит выяснить, какие биохимические и гормональные изменения характерны для шизофрении. Выведение этой линии заняло более сорока лет, и, что любопытно, в 20-м поколении почти все животные были «застывающими», причем замирали они на несколько минут, что не характерно для этих быстрых и юрких зверьков. Начиная с 40-го поколения, среди них в этой же генетической линии появились отдельные «нервные» особи, к 70-му поколению «нервных» крыс стало намного больше.

«Явление кататонии характерно не только для шизофрении, но и для аддитивных психозов типа неврозов, биполярных расстройств, депрессий, а также возникает после посттравматических стрессовых состояний. Мы отбирали крыс, застывающих на длительный период, и в итоге получили животных со сниженным содержанием медиаторов, гормонов (в том числе и половых), с повышенным уровнем беспокойства и страха, с лысинами на шерсти и с более низким весом. Так что на сегодняшний день в линии ГК мы имеем модель шизофрении, депрессии и невроза», —добавляет Татьяна Алехина.

Чем хороша «животная» модель: она позволяет найти взаимосвязь между внешними проявлениями болезни — застыванием или повышенной возбудимостью — и изменением биохимических и эндокринологических параметров.

«Чтобы изучить фазу каталепсии на человеке, нужно его ввести в это состояние, либо подождать, пока он туда войдет, что, в общем-то, недоступно для медиков. У крыс нашей каталептической селекционной линии фазу застывания можно вызвать по желанию и исследовать всевозможные биохимические, гормональные показатели, которые ее сопровождают», — описывает достоинства модели доктор биологических наук Дмитрий Клочков, исследовавший крыс линии «генетическая кататония» вплоть до сегодняшнего дня.

Перенести результаты исследования, полученные на животных, напрямую на человека невозможно, но есть шанс, что они позволят лучше понимать течение болезни, предполагать, что будет происходить с пациентом.

«В частности, мы исследуем происходящее в мозге во время эпизодов застывания, можем разделить его на структуры и посмотреть состояние медиаторов — норадреналина, дофамина и серотонина. Наблюдая за несколькими поколениями селекции, мы выяснили, что медиаторы снижены во всех структурах мозга, и что особенно важно, в лобной коре, где также снижены все моноамины мозга, ответственные за нарушение сложных форм поведения, например, обучения», — рассказывает Татьяна Алехина.

Медиаторы (нейромедиаторы)— биологически активные химические вещества для передачи электрохимического импульса между нервными клетками и от нейронов к другим клеткам. Лобная область коры головного мозга достигает у человека наибольшего развития. При поражении лобных областей у людей нарушаются сложные двигательные функции, обеспечивающие трудовую деятельность и речь, а также приспособительные, поведенческие реакции организма.

Еще одно наблюдение исследователей, которое может быть полезно для улучшения качества жизни больных — компенсаторная реакция крыс на снижение половой функции. У людей шизофрения часто сопровождается ухудшением репродуктивных показателей, и для исследования взаимосвязи болезни с этой сферой, крыса удобна тем, что у нее ускоренная циклика — через четыре дня можно наблюдать определенные фазы половой функции.

«Мы обнаружили увеличение уровня прогестерона (гормона зачатия) у самок, несмотря на общее снижение половой функции», — поясняет Дмитрий Клочков.

Сложно сказать, когда медики полностью поймут механизмы развития шизофрении, но то, что результаты ученых из Института цитологии и генетики СО РАН используются в учебных курсах Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова в Санкт-Петербурге и в Новосибирской психиатрической клинике, говорит о безусловной пользе модели.

«Путь получения результата и внедрения в практику очень тернист и труден. В данном случае, когда речь идет о сложном заболевании, непросто предположить, что может пригодиться из этих исследований в медицине. Однако уже опубликованные в 100 научных статьях и 4-х монографиях результаты — это достижение», — добавляет Дмитрий Клочков.

«В любом случае — выведенная линия крыс уникальна, она единственная в мире, и эти животные похожи на больных шизофренией людей и по своему виду, и по уровню гормонов, и по уровню медиаторов стресса в мозгу», — подчеркивает Татьяна Алехина.

scientificrussia.ru