Меню

Менингеальные симптомы у собак

Менингиомы полости черепа у собак и кошек: обновленный обзор

Авторы: Luca Motta, Geoffrey C. Skerritt. Специализиованная ветеринарная клиника ChesterGates, Chester Gate Road, Telford Court, Unit E-F, Chester CH16LT, Великобритания.
Maria Teresa Mandara . Кафедра биопатологии и гигиены животных и пищевого производства, ветеринарный факультет, Университет Перуджи, Перуджа, Италия.

Резюме

Менингиомы – самые распространенные первичные опухоли головного мозга у собак и кошек. Существует несколько морфологических фенотипов этого новообразования, расположенного вне вещества мозга; отмечена предрасположенность к определенным анатомическим локализациям. Предпринимался ряд попыток применить текущую классификацию менингиом человека Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) к собакам и кошкам и получить универсальную схему классификации для домашних животных. Недавно были определены конкретные ферменты, участвующие в опухолевом росте, которые можно использовать в качестве биологических маркеров, связанных со степенью злокачественности. Также исследовались вторичные эффекты менингиом; сообщалось, что сосудистый эндотелиальный фактор роста и отек тканей вокруг опухоли уменьшают время выживания.

И у собак, и у кошек известна породная и возрастная предрасположенность, а клинические признаки довольно постоянны. Магнитно-резонансная томография и компьютерная томография считаются предпочтительными методами постановки предварительного диагноза менингиомы у домашних животных, однако методы визуальной диагностики постоянно совершенствуются. Методы лечения менингиом включают хирургическое уменьшение объема опухоли, химиотерапию и лучевую терапию; в литературе подробно описано несколько протоколов лечения.

Введение

Менингиома – наиболее часто встречающаяся первичная опухоль мозга у собак и кошек (Troxel et al., 2003; Snyder et al., 2006). Она возникает из клеток покрывающих грануляции паутинной оболочки, особенно в точке проекции в венозные синусы (Summer et al., 1995). Учитывая развитие из мезенхимы и нервного гребня и широкий набор функций, выполняемых клетками паутинной оболочки (Kepes, 1986), неудивительно, что менингиомы характеризуются высокой морфологической и иммунофенотипической вариабельностью. Тем не менее у человека биологическое поведение менингиом, кроме анапластических, обычно считается доброкачественным (Louis et al., 2007); это же относится к менингиомам собак и кошек.

Этот обзор был написан, чтобы собрать обновленную информацию для практикующих врачей и патологов, которые могут встретиться с внутричерепными менингиомами собак и кошек. В нем рассматриваются клинические признаки, диагноз, макроскопическая анатомия, гистологическая классификация, лечение, прогноз и будущие возможные исследования менингиом собак и кошек.

Согласно недавнему ретроспективному анализу первичных внутричерепных новообразований собак и кошек, менингиома была диагностирована в 45% (Snyder et al., 2006) и 85% (Troxel et al., 2003) случаев, соответственно; на менингиомы приходится 22,3% (Snyder et al., 2006, 2008) и 59% (Troxel et al., 2003) новообразований мозга у собак и кошек.Менингиомы представляют собой экстрааксиальные опухоли центральной нервной системы (ЦНС), развивающиеся в пределах твердой оболочки, но за пределами паренхимы головного и спинного мозга, однако, способные прорастать в нервную ткань.

У людей большинство менингиом развивается в выпуклых участках мозга, часто располагаются парасагиттально и связаны с серпом мозга и венозными синусами (Louis et al., 2007). Большинство менингиом собак прилегает к своду черепа, и значительное количество этих опухолей поражает область обонятельной/лобной коры, дно полости черепа, перекрест зрительных нервов или область над турецким седлом или вокруг него (Patnaik et al., 1986; Snyder et al., 2006; Sturges et al., 2008) (Рис. 1). Прочие, менее распространенные локализации, включают область мозжечка, моста и продолговатого мозга (Bagley et al., 2000; Kaldrymidou et al., 2001; Kitagawa et al., 2004; Sturges et al., 2008; Holland et al., 2010), пространство за глазным яблоком (Patnaik et al., 1986; Willis et al., 1997; Pérez et al., 2005) и полость среднего уха (Owen et al., 2004).У кошек опухоль часто развивается в сосудистой выстилке третьего желудочка, мозговых оболочках над мозжечковым наметом (Troxel et al., 2003; Mandara et al., 2006) (Рис. 2) и (редко) в оболочках мозжечка (Quesnel and Parent, 1995; Kaldrymidou et al., 2000; Troxel et al., 2003; Tomek et al., 2008). Менингиомы у них часто бывают множественными (Luginbohl, 1961; Zaki and Hurvitz, 1976; Nafe, 1979; Averill, 1987; Gordon et al., 1994; Lobetti et al., 1997; Troxel et al., 2003; Forterre et al., 2007; Tomek et al., 2008), что встречается примерно в 17% случаев менингиомы (Nafe, 1979; Summer et al., 1995; Troxel et al., 2003) (Рис. 3); в то время как у собак очень редко удается обнаружить более одной менингиомы (McDonnell et al., 2007; Sturges et al., 2008).

Рис. 1. Менингиома у собаки (менинготелиальная по гистотипу), расположенная под мозжечковым наметом в левом полушарии мозжечка. Обратите внимание на многодольчатое строение и зернистый участок опухолевой ткани.
Рис. 2. Менингиома у кошки (зернистоклеточный гистотип), распространяющаяся от третьего желудочка в поясную извилину, пересекая мозолистое тело. Новообразование сильно обызвествлено и имеет неравномерную поверхность среза.

Рис. 3. Кошка, 8 лет. Т1-взвешенное МРТ-изображение после введения контраста, поперечный срез на уровне гипофиза. Видно множественное образование, похожее на опухоль, классифицированное как менингиома при гистологическом исследовании. Серп мозга сильно смещен. Обратите внимание на гипоинтенсивное кистоподобное образование внутри опухоли (показано стрелкой), указывающее на некроз.

У собак и кошек описаны случаи внутричерепных менингиом в сочетании с сопутствующими нарушениями нервной системы (Stacy et al., 2003; Troxel et al., 2003; Snyder et al., 2006; Ginel et al., 2009) или другими нарушениями, например мукополисахаридозом 1 типа (Haskins and McGrath, 1983), лимфомой тимуса (Lobetti et al., 1997) и другими несвязанными опухолями (Snyder et al., 2006). В частности, у 139% кошек и 19% собак менингиома развивается в сочетании с другим новообразованием полости черепа (Stacy et al., 2003; Troxel et al., 2003; Snyder et al., 2006). Кроме того, у кошек возможны сопутствующие доброкачественные и злокачественные множественные менингиомы (Lu et al., 2003).

Клинические особенности и диагноз

Порода, пол, возраст и неврологические симптомы

Обычно менингиомы встречаются у долихоцефалических пород, особенно немецких овчарок, золотистых ретриверов и лабрадор-ретриверов, половой предрасположенности не отмечено (Snyder et al., 2006; Sturges et al., 2008). Известно, что у боксеров эти новообразования встречаются с большей частотой (Snyder et al., 2006; Sturges et al., 2008). Домашние короткошерстные кошки, по-видимому, предрасположены к менингиомам, значительных половых различий не отмечено (Troxel et al., 2003; Tomek et al., 2006). В большинстве опубликованных случаев менингиомы диагностировались у собак старше 7 лет и у кошек старше 9 лет (Nafe, 1979; Troxel et al., 2003; Snyder et al., 2006; Tomek et al., 2006), но иногда встречались у кошек

Хотя у большинства животных с новообразованиями мозга отмечается ряд легких или слабовыраженных неврологических симптомов, наиболее распространенными клиническими признаками у собак и кошек с внутричерепными менингиомами являются изменение уровня сознания, судороги и вестибулярные нарушения (Gordon et al., 1994; Troxel et al., 2003; Greco et al., 2006; Snyder et al., 2006; Tomek et al., 2006; Negrin et al., 2010). Вероятно, что эти клинические признаки связаны с нейроанатомической локализацией менингиом. Эпилептические припадки генерируются в коре больших полушарий и промежуточном мозге (Fisher et al., 2005); у собак и кошек эти области часто поражаются менингиомами (Troxel et al., 2003; Snyder et al., 2006; Sturges et al., 2008). Кроме того, компрессия и/или повреждение промежуточного мозга может привести к изменению уровня сознания из-за дисфункции нисходящей ретикулярной активирующей системы, сети нейронов, ответственной за поддержание бодрствующего состояния (De Lahunta and Glass, 2009). И, наконец, поражение промежуточного мозга может привести к вестибулярным симптомам, поскольку таламус действует как «ретрансляционная станция» для афферентной информации, поступающей от вестибулярной системы в кору (Dieterich et al., 2005).

Описаны редкие случаи других специфических неврологических нарушений, связанных с внутричерепными менингиомами, например наружная или внутренняя офтальмоплегия (Larocca, 2000; Webb et al., 2005; Holland et al., 2010; Seruca et al., 2010).

Анализ крови и спинномозговой жидкости

Клинических исследований по оценке гематологических, биохимических показателей крови или результатов анализа мочи у собак и кошек с менингиомами полости черепа не проводилось. У собак с менингиомой полости черепа наркоз может вызвать клинически значимую гиперлактатемию (Sullivan et al., 2009), однако степень практической значимости этих данных не установлена. К сожалению, анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) не является чувствительным или специфичным методом диагностики менингиом собак и кошек (Troxel et al., 2003; Dickinson et al., 2006). Примерно в 30% случаев внутричерепных менингиом у собак и кошек обнаруживается альбумино-цитологическая диссоциация (Troxel et al., 2003; Snyder et al., 2006). У кошек возможен плейоцитоз от легкой до умеренной степени, преимущественно нейтрофильный, в сочетании с повышением общего белка (Bailey and Higgins, 1986; Dickinson et al., 2006), особенно при расположении опухоли в кудальной части черепной ямки (Dickinson et al., 2006). Однако нейтрофильный плейоцитоз характерен для многих других неврологических заболеваний (Di Terlizzi and Platt, 2009). Описано значительное повышение концентрации мочевой кислоты в СМЖ у собак с подтвержденной внутричерепной менингиомой (Platt et al., 2006a), однако клиническое значение этого неясно.

Визуальная диагностики

Так как внутричерепные менингиомы могут метастазировать в легкие (Dahme, 1957; Geib, 1966; Schulman et al., 1992; Pérez et al., 2005) или сочетаться с первичными опухолями легких (Snyder et al., 2006), рекомендуется рентген грудной клетки.

Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) считаются основными диагностическими методами прижизненного исследования новообразований мозга различных гистологических типов. Однако гистологическое исследование биоптатов остается наиболее надежным способом постановки окончательного диагноза. Современные методы визуальной диагностики также хорошо позволяют выявить точную анатомическую локализацию и взаимоотношение между внутричерепной опухолью и окружающими тканями. Эта информация важна и полезна, в частности, при планировании хирургической резекции, во время операции (Gallagher et al., 1995) и в послеоперационный период (Bergman et al., 2000; Forterre et al., 2007). Показано, что УЗИ может служить информативным диагностическим средством во время операции (Gallagher et al., 1995), помогая выявить глубоко расположенные поражения мозга, невидимые при краниотомии, и установить протяженность опухоли. У людей и собак диагностическая точность КТ при обнаружении менингиом полости черепа составляет примерно 80% (Polizopoulou et al., 2004; Assefa et al., 2006). Диагностическая точность КТ при менингиомах полости черепа у кошек неизвестна. У людей прогностическая правильность диагноза менингиомы по МРТ варьирует от 65 до 96% (McDermott and Wilson, 1996; De Monte et al., 2001; Engelhard, 2001). Чувствительность МРТ для правильной идентификации менингиом полости черепа собак варьирует от 66 до 100% (Thomas et al., 1996; Polizopoulou et al., 2004; Snyder et al., 2006; Ródenas et al., 2011), а у кошек оценивается как 96% (Troxel et al., 2004).

Несмотря на относительно высокую чувствительность МРТ для диагностики менингиом, данный метод обследования не позволяет предсказать подтип или степень злокачественности опухолей собак (Sturges et al., 2008). В противоположность этому, недавнее медицинское исследование показало, что кистозные изменения опухоли и признаки распространения за пределы полости черепа через отверстия в основании черепа, видимые при МРТ, могут быть показателями атипичной/злокачественной менингиомы (Hsu et al., 2010). Насколько нам известно, исследований по оценке изменений при МРТ, которые можно использовать для предсказания типа или степени злокачественности менингиомы у кошек, не проводилось. Одно ограниченное исследование показало, что КТ по диагностической чувствительности сходна с МРТ при постановке предположительного диагноза менингиомы у собак (Polizopoulou et al., 2004). У собак несколько патологических процессов, включая опухоли гипофиза (Pollard et al., 2010), лимфомы (Thomovsky et al., 2011), гистиоцитарные саркомы полости черепа (Tamura et al., 2009) и внутричерепные опухоли из зародышевых клеток (Motta et al., 2011) могут давать сходную с менингиомами картину МРТ. У кошек токсоплазмоз мозга (Falzone et al., 2008) и криптококкоз (Sykes et al., 2010) при МРТ могут выглядеть сходно с менингиомой.

После внутривенного введения контрастного вещества при менингиомах возможно усиление сигнала от твердой мозговой оболочки («дуральный хвост»). Это выглядит как линейное усиление утолщенной твердой мозговой оболочки, образующей единое целое с экстрааксиальным новообразованием; степень накопления контраста такая же или больше, чем в связанном новообразовании (Nagele et al., 1994; Graham et al., 1998). У людей при обнаружении «дурального хвоста» любое связанное новообразование вероятнее всего является менингиомой, однако данный специфический признак встречается также у пациентов с глиобластомой, аденомой гипофиза и шванномой слухового нерва (Rokni-Yazdi and Sotoudeh, 2006).Потеря сигнала в соседних участках свода черепа в результате реактивного гиперостоза – еще один признак, связанный с менингиомами у собак (Mercier et al., 2007), кошек (Troxel et al., 2004) и людей (Pieper et al., 1999). Гиперостоз, связанный с опухолью, представляет собой эрозию кости в результате атрофии от давления с последующим утолщением в результате прорастания опухолевых клеток в гаверсовы каналы (Adamo et al., 2004). Недавно был описан гиперостоз черепа в результате внутричерепной минингиомы с прорастанием в кости черепа у кошки (Gutierrez-Quintana et al., 2011). Особенности картины МРТ и КТ при менингиомах кратко представлены в Таблице 1 (Рис. 4 и 5). Для более точной диагностики менингиомы у животных можно применять новые методы визуальной диагностики (Таблица 2).

Рис. 4. Кошка, 10 лет. Вид менингиомы, подтвержденной гистологически, на КТ-снимке в поперечной проекции до введения контраста. Опухолевидное образование с нечеткими границами характеризуется неоднородной плотностью и располагается в области лобных долей. Обратите внимание на сильное смещение серпа мозга (черная стрелка). Внутри опухоли видны множественные мелкие очаги повышенной плотности, соответствующие острому кровоизлиянию, что было подтверждено гистологическим анализом.
Рис. 5. Та же кошка, что и на рис. 4. К лобной кости прилегает крупное, четко очерченное опухолевидное образование с однородным выраженным усилением контраста. Обратите внимание на сильное смещение серпа мозга (черная стрелка). Внутри опухоли видны множественные мелкие очаги пониженной и повышенной плотности, соответствующие некрозу и острому кровоизлиянию, соответственно (это было подтверждено гистологическим анализом).

Патологическая картина

Большинство менингиом представляет собой четко отграниченные, иногда дольчатые, плотные зернистые образования, прикрепленные к вышележащим мозговым оболочкам с помощью широкого основания или ножки (Summer et al., 1995). У собак в некоторых случаях менингиома имеет крупную кистозную полость, образовавшуюся в результате ишемических явлений или агрегации сильно вакуолизированных опухолевых клеток (Pinna et al., 1986; Salvadori et al., 2010).

Цитологическое исследование материала, полученного во время операции по уменьшению объема опухоли либо с помощью стереотактических техник, может помочь при диагностике менингиомы (Zimmerman et al., 2000; Long et al., 2002; Platt et al., 2002; Sharkey et al., 2004; De Lorenzi et al., 2006; Harms et al., 2009; Wills et al., 2009); оно может выявить извитые структуры из эпителиоподобных или веретеновидных клеток, расположенных в виде «плетеных» пучков. Главными преимуществами этой техники постановки диагноза во время операции являются скорость, простота приготовления препарата, техническая простота и минимальная необходимость в техническом оборудовании, и высокая степень цитологического разрешения.

Эта система имеет следующие ограничения:

  1. При некоторых типах новообразований мозга (включая менингиомы) сложно приготовить хороший мазок, что может привести к артефактам.
  2. Вид мазка может отличаться от знакомой гистологической картины тканей.
  3. Если в пробу попадет материал из некротических зон опухоли или соседних тканей, интерпретация результатов может оказаться ошибочной или мазок может получиться недиагностическим (Vernau et al., 2001).

Гистологическое исследование биоптатов по-прежнему остается лучшим способом постановки окончательного диагноза. При гистологическом исследовании для менингиомы характерны:

  1. смешанные пласты эпителиоидных клеток с обильной и однородной цитоплазмой без четких границ. Такая дольчатая структура характеризуется синцитиальными спиралевидно закрученными образованиями (картина менинготелиальной опухоли).
  2. Некоторое число веретеновидных клеток, образующих пересекающиеся пучки или волокна, разделенные коллагеновыми волокнами различной плотности (картина фибробластной опухоли).

Нередко менингиомы представляют собой смесь менинготелиальной и фибробластной ткани (переходная менингиома), либо имеют спиралевидно закрученную форму с гиалинизацией, некрозом и обызвествлением в центре (псаммоматозный тип) (Koestner and Higgins, 2002) (Рис. 6).

Рис. 6. Переходная внутричерепная менингиома у собаки. Опухолевые менинготелиальные клетки расположены в виде островков и завитков и имеют веретеновидную форму (окраска гематоксилином и эозином, длина линии 50 мкм).

В отдельных случаях бывает сложно отличить менингиомы от других новообразований, например: астроцитом, олигодендроглиом, метастатического рака, опухолей из зародышевых клеток и опухолей влагалищ периферических нервов. В таких случаях для определения свойств менингиом собак и кошек предлагается базовый набор иммуногистохимических реактивов, включающий виментин, CD34 и E-кадгерин (Ramos-Vara et al., 2010).

Собаки Кошки Источники
Границы на МРТ- и КТ-снимках Четко выраженные, равномерные

Реже – нечеткие Четко выраженные, равномерные Kraft et al. (1999), Jones (2004), and Troxel et al. (2004)
Hathcock et al. (1996), Thomas et al. (1996), Kraft et al. (1997, 1999), Snyder et al. (2006), and Sturges et al. (2008)
Snyder et al. (2006) and Rodenas et al. (2011) Плотность при КТ без контраста Равна окружающим тканям или выше Равна окружающим тканям или выше Kraft et al. (1999) and Jones (2004) Т1-взвешенные изображения при МРТ Равна окружающим тканям или ниже

Редко — гиперинтенсивные Равна окружающим тканям или ниже Kraft et al. (1999) and Troxel et al. (2004)
Hathcock et al. (1996), Thomas et al. (1996), Kraft et al. (1999), Snyder et al. (2006), Sturges et al. (2008), and Rodenas et al. (2011)
Hasegawa et al. (2008) and Sturges et al., 2008 Т2-взвешенные изображения при МРТ Гиперинтенсивные

Редко – изоинтенсивные, гипоинтенсивные или смешанный сигнал Гиперинтенсивные Kraft et al. (1999) and Troxel et al. (2004)
Hathcock et al. (1996), Thomas et al. (1996), Kraft et al. (1999), and Sturges et al. (2008)
Hathcock et al. (1996), Thomas et al. (1996), Sturges et al.
(2008), Rodenas et al. (2011), and Martin Vaquero et al. (2010) Усиление контраста на КТ и МРТ-изображениях Часто неоднородное, от умеренного до выраженного

Кольцевое усиление встречается редко Обычно однородное, от умеренного до выраженного.

Реже – неоднородное. Кольцевое усиление встречается редк Kraft et al. (1999), Jones (2004), and Troxel et al. (2004)
Kraft et al. (1997, 1999), Sturges et al. (2008), Snyder et al. (2006), and Rodenas et al. (2011)
Hathcock et al. (1996), Thomas et al. (1996), Snyder et al. (2006), and Sturges et al. (2008)
Kraft et al. (1997, 1999), Snyder et al. (2006), Rodenas et al. (2011) Связанный с опухолью отек при КТ и МРТ Часто легкий/ умеренный Обычно легкий Kraft et al. (1999) and Troxel et al. (2004)
Hathcock et al. (1996), Kraft et al. (1997, 1999), Sturges et al. (2008), Rodenas et al. (2011) Гиперостоз Редко (очаговая пролиферация кости) 73% случаев (диффузное утолщение свода черепа) Troxel et al. (2004)
Mercier et al. (2007) «Дуральный хвост»a Может быть виден на КТ-снимках 64% случаев Jones (2004)
Troxel et al. (2004) 23% Hathcock et al. (1996) 60% Graham et al. (1998) 82% Cherubini et al. (2005) 27% Sturges et al. (2008) 22% Rodenas et al. (2011) Кистыa Фактическая частота у животных, исследованных методом КТ, не сообщается 6% случаев Troxel et al. (2004) 23% Hathcock et al. (1996) 12,5% Thomas et al. (1996) 32% Kraft et al. (1997) 26% Sturges et al. (2008) 22% Rodenas et al. (2009) Видимость эффекта сдавливания окружающих тканейa Обычно виден на КТ-снимках 97% Kraft et al. (1999) and Jones (2004)
Troxel et al. (2004) 100% Rodenas et al. (2011)

Все значения интенсивности при МРТ относятся к серому веществу.
Все значения плотности при КТ относятся к оставшейся части паренхимы мозга.
a Процентные значения есть только для МРТ.

Техника визуальной диагностики Описание Применимость
Перфузионная КТ мозга Дает информацию об объеме крови в мозге и средней длительности ее прохождения (соотношение между объемом крови в мозге и скоростью тока крови) при менингиомах у собак Может быть полезна для диагностики и оценки степени злокачественности менингиом (Kishimoto et al., 2008)
Методы переноса намагниченности Помогает обнаружению и определению свойств аномалий белого вещества Позволяет значительно повысить контраст тканей и улучшить чувствительность обнаружения и определения характеристик при заболеваниях мозга (Vite and Cross, 2011)
Диффузионно-взвешенные изображения Позволяет обнаружить цитотоксический отек Ограниченное применение для прогноза гистологического типа внутричерепных опухолей у собак; например, низкие кажущиеся коэффициенты диффузии указывают на острый негеморрагический инфаркт, но также наблюдаются при менингиомах, опухолях из глиальных клеток и гранулематозном менингоэнцефалите (Sutherland-Smith et al., 2011)
Магнитно-резонансная спектроскопия Оценивает биохимию мозга путем количественной оценки концентрации определенных метаболитов из спектров распределения метаболитов Позволяет точнее оценить гибель нейронов, глиоз и скорость обновления мембран опухолевых клеток (Vite and Cross, 2011)
Динамическая МРТ с усилением контраста Оценивает кинетические параметры усиления контраста между разными патологическими процессами в мозге Возможна объективная оценка усиления контраста, которая может помочь дифференцировать опухоли мозга (Zhao et al., 2010)

Классификация

Согласно действующей гистологической классификации ВОЗ (Koestner et al., 1999) менингиомы домашних животных можно отнести к двум основным группам:

  1. Доброкачественные медленно растущие опухоли восьми подтипов.
  2. Анапластические опухоли (Таблица 3).

Позднее у собак были идентифицированы другие подтипы, сходные с известными подтипами менингиомы у людей (микрокистозные, хордоидные, липоматозные и секреторные) (Louis et al., 2007). Однако система классификации степеней злокачественности не применяется к менингиомам домашних животных. Вместе с тем, в 2007 г ВОЗ создала более подробную систему классификации опухолей у людей (Louis et al., 2007) со стойкой корреляцией между гистологической картиной, биологическим поведением и прогнозом исхода (Таблица 4).

Тип опухоли Гистологическая классификация
Доброкачественная менингиома Менинготелиоматоз
Фиброзные (фибробластные)
Переходные (смешанные)
Псаммоматозные
Ангиоматозные (ангиобластные)
Папиллярные
Зернистоклеточные
Миксоидные
Злокачественная менингиома Анапластическая (злокачественная), т. е. с высокой скоростью митозов, гиперклеточностью с непрерывным ростом без определенной картины, обширным некрозом, прорастанием в нервную ткань и метастазами.
Тип опухоли Критерии классификации
Доброкачественная менингиома (степень I) Гистологический вариант, отличающийся от клеток-родоначальников хордоидного, папиллярного и рабдоидного типа
Отсутствуют критерии атипичной и анапластической менингиомы
Атипичная менингиома (степень II) (любые из трех критериев) Митотический индекс ≥4/10 полей зрения на большом увеличении По меньшей мере 3/5 параметров:

  1. Слоистая структура (отсутствие спиралевидного закручивания и/или пучков)
  2. Мелкие клетки (высокое соотношения ядра/цитоплазмы)
  3. Макроядрышки
  4. Гиперклеточность
  5. Спонтанный некроз (т.е., не индуцированный эмболией или облучением)
Анапластическая (злокачественная) менингиома (степень III) (любые из двух критериев) Прорастание в мозг
Митотический индекс ≥20/10 полей зрения с большим увеличением
Истинная анаплазия (по гистологической картине сходна с саркомой, раком или меланомой).

В связи с тем что в классификации опухолей домашних животных выявляется все больше ограничений, в последние годы был предпринят ряд попыток разработки улучшенной классификации на основании поразительного сходства патологических, иммунологических, молекулярных свойств и картины на МРТ при менингиомах у людей и собак. В литературе встречаются публикации, указывающие на преимущества медицинской системы классификации по сравнению с текущей схемой ВОЗ для животных (Sturges et al., 2008; Mandara et al., 2009, 2010). Эти исследования подтвердили, что распространенность атипичной менингиомы у собак (степени II) гораздо выше, чем у людей (Burger et al., 2002) (>40% и 8%), в то время как доброкачественные менингиомы у собак встречаются реже (от прибл. 40% до 57% в сравнении с 80%).

Кроме того, сообщалось, что митотический индекс ≥ митозов на 10 полей зрения при большом увеличении и прорастание опухоли в мозг могут быть достаточными критериями для отнесения менингиомы к II степени (Mandara et al., 2010), как уже предложено для людей (Louis et al., 2007). Кроме того, предлагалось, что видимые беспорядочные пласты сами по себе можно считать критерием II степени злокачественности менингиом у собак (Mandara et al., 2010). Интересно отметить, что у кошек менингиомы III степени злокачественности не описаны, что подтверждает менее агрессивное поведение менингиомы у кошек и позволяет предположить, что существующие системы классификации неприменимы к менингиомам кошек (Mandara et al., 2010).

Преимущества применения человеческой системы к животным заключаются в более подробном списке гистологических подтипов и в том, что в этой системе используется набор морфологических критериев для гистологической классификации. Это уменьшает субъективность при интерпретации степени злокачественности опухоли и может служить для подтверждения долговременного прогноза на основании клинических данных.

Биологическое поведение

В настоящее время существует проблема определения биологического потенциала менингиомы, что подчеркивает различия между цитологической и биологической злокачественностью. Однако что означает биологическая злокачественность применительно к менингиомам?

Метастазы менингиом домашних животных встречаются очень редко и, по-видимому, представляют собой спорадическое явление. У собак описаны редкие случаи метастазов внутричерепных менингиом в легкие и/или сердце (Geib, 1966; Schulman et al., 1992; Dugan et al., 1993; Pérez et al., 2005). Описаны метастазы менингиомы, подтвержденной гистологически, в почках и матке кошки (Dahme, 1957).

У людей менингиомы метастазируют менее чем в 1% случаев, но при злокачественных менингиомах эта частота достигает 43% случаев (Enam et al., 2005). Хотя вероятность менингиом у женщин в 2 – 4 раза выше, у мужчин метастазы образуются чаще, чем у женщин (соотношение 3:2) (Som et al., 1987). В 0,1% случаев описаны метастазы в присутствии менингиомы, классифицированной как доброкачественная при гистологическом исследовании (Fulkerson et al., 2008).

Чтобы объяснить такую низкую распространенность метастазов при менингиоме, выдвигались разные гипотезы. Менингиомы характеризуются выраженными переплетениями и соединениями десмосом соседних клеток; это должно снизить вероятность слущивания опухолевых клеток (Kepes, 1986). Кроме того, поскольку большинство менингиом доброкачественны по гистологическим признакам, незначительное количество клеток, которое может попасть в кровоток, не обладает способностью к колонизации и формированию отдаленных метастазов (Kepes, 1986). Однако показано, что скорость митоза в легочных метастазах выше, чем в первичной опухоли, это позволяет предположить присутствие клона с более агрессивным поведением, способного развиваться в отдаленных органах (Schulman et al., 1992). В отсутствие обнаружимых метастазов при оценке биологической злокачественности менингиомы следует учитывать отек вокруг опухоли и рецидивы.

Новые возможные стратегии лечения

По причине высокой распространенности и большого числа экспрессируемых морфо- и иммунофенотипов (Bernhart et al., 2002; Louis et al., 2007) менингиома представляет собой очень интересное новообразование, активно изучавшееся как в медицине, так и в ветеринарии. Общей целью текущих исследований является определение взаимоотношений между биологическим поведением менингиом, современными методами терапии и прогнозом.

Сейчас современные методы визуальной диагностики значительно облегчают выявление первичных (отек ткани опухоли или кистозные области) и вторичных эффектов (отек вокруг опухоли и инфильтрация, сдавливание и смещение средней линии, грыжа и метастазы) менингиомы до операции или перед гистологическим исследованием. Однако этих достижений все еще недостаточно для определения биологической злокачественности менингиом. Недавно был изучен ряд биологических маркеров менингиом животных в строгой связи со скоростью роста, митотической активностью, инфильтрацией, отеком тканей вокруг опухоли и васкуляризацией опухоли. До настоящего времени пролиферативная активность менингиом, оцененная иммуногистохимически с помощью антител MIB-1 к антигену Кi-67, коррелировала с гистологической степенью злокачественности клеток опухоли мозговых оболочек как у людей, так и у домашних плотоядных (Mandara et al., 2002; Devaprasath and Chack, 2003; Maes et al., 2005). В то же время у людей экспрессия Ki-67 была выше в рецидивирующих доброкачественных внутричерепных менингиомах, чем в опухолях пациентов без рецидива (Lanzafame et al., 2000; Takahashi et al., 2004). В противоположность этому, корреляции между экспрессией Ki-67 и выживанием у собак не обнаружено (Matiasek et al., 2009).

Ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) считается еще одним информативным показателем пролиферативного индекса менингиом у собак и кошек (Mandara et al., 2009) и может применяться для прогнозирования исхода при данном типе опухолей у собак (Theon et al., 2000). Однако при сравнении с Ki-67 возможны некоторые потенциальные проблемы, присущие технике мечения PCNA, включая концентрацию иммунореактивности в S-фазу клеточного цикла и/или длительное время полужизни молекулы PCNA (Matiasek et al., 2009).

Интересно отметить, что на протяжении длительного времени обнаружение рецепторов стероидов в клетках опухоли мозговых оболочек было основанием полагать, что опухолевый рост отражает гормональную стимуляцию. Первое доказательство гормонозависимого роста менингиом у людей было получено Cushing and Eisenhardt в 1938 г на основании наблюдения высокой предрасположенности к рецидиву менингиом у беременных. Несмотря на расхождение между разными методами и результатами, в настоящее время полагают, что большинство менингиом у людей имеет рецепторы прогестерона (РП) в отсутствии рецепторов эстрогена (РЭ) (Hsu et al., 1997). Кроме того, по-видимому, вероятность экспрессии РП более агрессивными и атипичными менингиомами у людей ниже (Theon et al., 2000; Mandara et al., 2002).

Согласно общепринятому мнению в ветеринарии, большинство менингиом собак и кошек обладает РП (Theon et al., 2000; Mandara et al., 2002; Adamo et al., 2003), но не РЭ. Кроме того, показано, что у собак, кошек и людей высокий пролиферативный индекс менингиом связан с низкой концентрацией РП; это дает основания полагать, что концентрация РП может быть достоверным прогностическим показателем (Mandara et al., 2002; Shayanfar et al., 2010). Считается, что отсутствие РП в опухолях с повышенным пролиферативным индексом косвенно влияет на прогноз после лучевой терапии (Theon et al., 2000). Эти исследования дают больше информации о биологическом поведении менингиом, особенно тех, которые не удается точно классифицировать гистологически. Кроме того, обнаружение РП в большинстве менингиом подтверждает возможность применения антипрогестиновых препаратов, которые могут дать благоприятный эффект при неоперабельных или рецидивирующих опухолях (Serfaty, 1995).

Позднее был исследован ряд дополнительных биологических маркеров менингиом собак, экспрессию которых сравнивали с таковой у людей. В частности, и в медицинской, и в ветеринарной онкологии предметом значительного интереса стало изучение активности теломеразы (TL) и металлопротеиназы (MMP), участвующих в образовании опухолей, их прорастании в ткани и метастазировании, соответственно.

Показано, что активность теломеразы высока в злокачественных менингиомах человека, однако низка или отсутствует в доброкачественных опухолях (Maes et al., 2007). Кроме того, по-видимому, экспрессия теломеразы сильнее в рецидивирующих опухолях, чем в нерецидивирующих доброкачественных (Maes et al., 2007).

Активность теломеразы показана также в менингиомах собак и кошек, однако информация о взаимоотношении между ее экспрессией и пролиферативным индексом опухоли до сих пор остается противоречивой (Long et al., 2006; Mandrioli et al., 2007). Поскольку теломераза экспрессируется при большинстве опухолевых процессов и не обнаруживается в большинстве нормальных тканей, этот фермент можно считать хорошей мишенью для терапии. В настоящее время разрабатывается несколько методов потенциальной противораковой терапии, в частности направленные на ингибирование теломеразы, действующие на промотор теломеразы, и иммунотерапия, направленная на теломеразу; возможно, они будут эффективны для людей и животных с раковыми заболеваниями (Nasir, 2008).

Данные литературы о степени экспрессии ММР менингиомами человека разной степени злокачественности противоречивы. Фактически, хотя некоторые исследования показали прогрессивное повышение экспрессии ММР-2 от степени I до степени II/III по классификации ВОЗ, MMP-9 усиленно экспрессируется в опухолях I и II степени, однако по мере прогресса со II до III степени экспрессия значительно снижается (von Randow et al., 2006). И наоборот, в других исследованиях реальная тенденция к повышению с увеличением степени злокачественности опухоли показана только для ММР-9 (Panagopoulos et al., 2008). В настоящее время данные о менингиомах собак и кошек подтверждают точку зрения об отсутствии корреляции экспрессии ММР с морфологическими критериями злокачественности, в противоположность данным медицинской онкологии (Okada et al., 2004). В менингиомах людей, собак и кошек экспрессия MMP, по-видимому, не зависит от пролиферативного потенциала (Okada et al., 2004; Mandara et al., 2009). Кроме того, попытки обнаружить какую-либо значимую корреляцию между экспрессией ММР, теломеразы и РП в менингиомах собак и кошек оказались безуспешными, что, вероятно, указывает на разные и независимые пути активации (Mandara et al., 2009). Независимо от корреляции между ММР и экспрессией других биологических маркеров, в настоящее время полагают, что у людей повышенное соотношение между ММР и тканевыми ингибиторами ММР играет большую роль в прогрессе злокачественности опухолей и что тканевые ингибиторы ММР в будущем могут стать дополнительным инструментом для новых стратегий лечения менингиомы (Kachra et al., 1999).

Доказательства участия молекул адгезии в прогрессе менингиом собак и кошек недостаточны (Ramos-Vara et al., 2010). Фактически, молекулы адгезии исследовались в качестве иммуногистохимических маркеров, а не фактических биологических маркеров (Ramos-Vara et al., 2010). С другой стороны, анапластические менингиомы у людей, по-видимому, не экспрессируют Е-кадерин (Panagopoulos et al., 2008). Гипотеза о том, что онкогенез при менингиоме может частично провоцироваться избыточной экспрессией циклооксигеназы-2 (СОХ-2), подробно описана и подтверждается медицинскими доказательствами (Buccoliero et al., 2007). Эти результаты поощряют использование новых многообещающих методов терапии селективными ингибиторами СОХ-2, такими как целекоксиб (Пфайзер). Кроме того, целекоксиб хорошо переносится людьми, поэтому он представляется очень привлекательным препаратом для долговременной терапии менингиом (Ragel et al., 2007). На данный момент показана избыточная экспрессия СОХ-2 в различных злокачественных новообразованиях собак, однако значимая связь со степенью злокачественности менингиом собак отсутствует (Rossmeisl et al., 2009). Исследований по оценке экспрессии СОХ-2 при менингиомах у кошек не проводилось.

Наиболее серьезными вторичными эффектами менингиом, которые следует учитывать, является отек тканей вокруг опухоли и инфильтрация соседних тканей. Чтобы лучше понять потенциал злокачественности менингиом и взаимоотношение с вторичными эффектами, были исследованы ММР и сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) у людей и собак. У людей была выявлена связь ММР2 и ММР9 с отеком тканей вокруг опухоли (Panagopoulos et al., 2008), а также с рецидивом и инфильтрацией (Mizoue et al., 1999; Okada et al., 2004). Данных о менингиомах собак и кошек недостаточно.

Больше внимания уделялось способности СЭФР вызывать отек тканей вокруг опухоли и уменьшать время выживания собак с менингиомой. До настоящего времени не показано значимой корреляции между экспрессией СЭФР и отеком тканей вокруг опухоли или гистологической классификацией менингиом собак и кошек (Dickinson et al., 2008). В некоторых случаях избыточная экспрессия СЭФР коррелировала с меньшим временем выживания у собак (Platt et al., 2006b), позволяя предположить, что ангиогенез может быть более важным прогностическим показателем при менингиомах у собак, чем Ki-67.

Несмотря на доказательства связи усиленной васкуляризации с высоким пролиферативным индексом менингиом у людей, в менингиомах полости черепа собак не было выявлено связи между СЭФР и экспрессией Ki-67 (Matiasek et al., 2009). У людей избыточная экспрессия СЭФР в настоящее время считается маркером рецидива после хирургического лечения и злокачественного потенциала менингиом (Yamasaki et al., 2000). Хотя в менингиомах не обнаружено очевидного «ангиогенного выключателя» с участием СЭФР, как в глиомах, это дает основания полагать, что СЭФР может стать потенциальной мишенью для антиангиогенной терапии менингиом всех степеней злокачественности по классификации ВОЗ (Lamszus et al., 2000).

Исследований экспрессии СЭФР в менингиомах кошек не проводилось.

Медикаментозное лечение

В целом, традиционное лечение опухолей мозга, как у людей, так и у животных, заключается в комбинации хирургического уменьшения объема опухоли, химиотерапии и лучевой терапии (Таблицы 5 и 6). Хирургическое вмешательство и/или лучевая терапия у собак и кошек не всегда осуществимы из-за сочетания ряда факторов, например, глубокое расположение опухоли, возраст пациента, финансовые ограничения и этические причины, однако медикаментозное лечение позволяет облегчить клинические признаки при новообразованиях мозга, обеспечить собакам и кошкам хорошее качество жизни и продлить время выживания. Наиболее распространенные стратегии медикаментозного лечения включают сочетание кортикостероидных, противоэпилептических и/или разных химиотерапевтических препаратов. Эффективность кортикостероидов для уменьшения вазогенного отека, связанного с опухолями, подробно описана (Papadopoulos et al., 2004; Barnes, 2005). Кортикостероиды диффундируют через плазматическую мембрану и связываются с цитоплазматическим рецептором, позволяя комплексу стероид-рецептор перемещаться к ядру, где он влияет на транскрипцию генов, а также взаимодействует с другими факторами транскрипции (Barnes, 2005). Кроме того, коротикостероиды уменьшают проницаемость эндотелия, вызывая дефосфорилирование белков плотных контактов окклюдина и ZO1 (Papadopoulos et al., 2004).

Исследований по оценке противоэпилептических препаратов для лечения собак и кошек с новообразованиями мозга не проводилось.

Основной целью применения противоэпилептических препаратов для животных с судорогами, вызванными опухолью, является снижение частоты и тяжести судорожных припадков.

Наибольшей проблемой применения противоэпилептических препаратов для пациентов с опухолями мозга в медицине является взаимодействие метаболизма противосудорожных препаратов и кортикостероидов посредством системы цитохрома Р450 (противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты) со многими распространенными противоопухолевыми препаратами (Dropcho and Soong, 1991). У людей профилактическое применение противосудорожных препаратов неэффективно и не должно применяться планово (Sirven et al., 2004).

Без лечения Кортико-стероиды и противо-судорожные Химиотерапия Только хирур-гическое Только лучевая терапияa Хирур-гическое плюс лучевая терапия Эндо-скопическое уменьшение объема опухоли Хирург-ическое уменьшение объема опухоли
Собаки 2,5,
n =13
(Foster
et al,
1988)
2, n = 8 (Turrel
et al, 1984)
Стероиды и гидрокси-мочевина – 14, n = 1 (Tamura et al, 2007) 4,5 (медиана), n =4 (Kostolich and Dulisch, 1987); 6 (медиана), n = 10 (Niebauer et al,, 1991);
7 (медиана), n = 14 (Axlund et al,, 2002); 27 (медиана), n =11 (Gallagher e al,, 1993) 22 (медиана), n =34 (Troxel et al,, 2003)
8 (медиана), n =22 (Spugnini et al,, 2000);
12,2 (медиана),
n =35 (Brearley et al,, 1999)
15,7
(медиана),
n =6 (Brearley
et al, 1999)
Менингиомы переднего мозга: 70,13 (медиана),
n =21(Klopp and Rao,
2009); менингиомы каудальных отделов мозга: 23,4 (медиана),
n =6 (Klopp and Rao, 2009)
41,8(медиана)
n =17 (Greco et al., 2006)
Стероид и ломустин – 13, n =1 (Jung et al,, 2006a,b) 30 (медиана),
n =20 (Theon
et al,, 2000)
Нитро-силкобаламин– полная ремиссия ранее частично иссеченной менингиомы спинного мозга, n =1
(Bauer et al,, 2010)
16,5
(медиана),
n =12 (Axlund
et al, 2002)
Кошки Неизвестно Неизвестно Гидрокси-мочевина – получены доказательства In vitro, что гидрокси-мочевина замедляет или останавливает деление клеток менингиомы у кошек (Forterre et al, 2000) Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно

n — число животных, включенное в каждое опубликованное исследование.

aЛучевая терапия проводилась собакам с экстрааксиальными новообразованиями мозга без гистологического подтверждения принадлежности к менингиомам.

Химиотерапевтический препарат Характеристики Нежелательные эффекты
Гидроксимочевина Антиметаболит, специфически воздействующий на S-стадию клеточного цикла. Этот препарат подавляет рост опухолей с низким митотическим индексом, таких как менингиомы (Hoshino et al., 1986) У собак часто встречается токсические явления, но обычно не угрожающие жизни (Tamura et al., 2007)
У кошек нежелательные явления не отмечались (Forterre et al., 2006, 2007)
Ломустин (1-[2-хлорэтил]-3-циклогексил-1-нитрозомочевина Алкилирующий противоопухолевый препарат из группы нитрозомочевины У собак часто встречается токсические явления, но обычно не угрожающие жизни (Jung et al., 2006a,b) У кошек исследований не проводилось
Нитросилкобаламин Аналог витамина В12, включающий оксид азота в качестве осевого лиганда, действие которого основано на опосредованном рецептором захвате кобаламина и направленном апоптозе раковых клеток под действием нитросилкобламина (Bauer et al., 2002) У собак нежелательных явлений не отмечено (Bauer et al., 2002) У кошек исследований не проводилось

Хирургическое лечение, лучевая терапия и химиотерапия

У людей большинство менингиом лечат хирургическим методом, а при рецидивах назначают лучевую терапию и/или повторную хирургическую резекцию (Ropper and Brown, 2005).

Для удаления менингиом у собак и кошек успешно применялись разные хирургические техники (Parker and Cunningham, 1972; DeWet et al., 1982; Kostolich et al., 1987; Glass et al., 2000; Forterre et al., 2006, 2009; Barreau et al., 2010; Michal Altay et al., 2010).

Недавно был успешно применен у кошки надскуловой височно-базальный доступ для полного иссечения менингиомы в основании черепа с распространением в ростральную височную область (Forterre et al., 2009). Менингиомы в медиальной части мозжечкового намета у кошек можно полностью или частично иссечь через односторонний височный надмозжечковый транстенториальный доступ (Forterre et al., 2006).

Недавно было описано успешное применение техники хирургического доступа в виде «дверцы люка» для полного удаления ростротенториальной менингиомы с прикреплением к твердой мозговой оболочке и кости (Michal Altay et al., 2010).

У собак описаны модифицированные доступы к обонятельной луковице и лобным долям для резекции менингиомы (Parker and Cunningham, 1972; DeWet et al., 1982; Kostolich et al., 1987; Glass et al., 2000). Показано, что модифицированная техника двухсторонней краниотомии через лобную пазуху превосходно подошла для доступа к обонятельным луковицам и лобным долям трех собак с целью резекции и биопсии менингиом (Glass et al., 2000). По опубликованным данным, послеоперационные осложнения у собак, например: внутрижелудочковая напряженная пневмоцефалия и скопление воздуха в субарахноидальном пространстве шейного отдела, встречаются лишь спорадически (Garosi et al., 2002; Cavanaugh et al., 2008).

К послеоперационным осложнениям хирургического удаления менингиом у кошек относятся центральная слепота (Forterre et al., 2006), анемия (Gordon et al., 1994) и острая почечная недостаточность (Gallagher et al., 1993). Послеоперационная смертность кошек, перенесших операцию по уменьшению объема опухоли, варьирует от 19% (Gordon et al., 1994) до 17% (Gallagher et al., 1993).

Сообщалось, что лучевая терапия сама по себе эффективна для лечения собак с предположительным диагнозом менингиомы (Brearley et al., 1999; Spugnini et al., 2000). Это действенная процедура при неоперабельных опухолях, которая может быть предпочтительнее хирургической резекции при инфильтрирующем росте новообразования. При этом часто возникают легкие явления острого облучения нормальных тканей (например, сухой кератоконъюнктивит, наружный отит, мукозит ротоглотки и конъюнктивит), которые, по-видимому, не влияют на исход (Spugnini et al., 2000). Тем не менее, возможны отсроченные эффекты облучения, способные стать причиной смерти или эутаназии (Brearley et al., 1999). Кроме того, в исследовании Spugnini et al. (2000) сообщается, что около 76% собак, перенесших лучевую терапию для лечения внутричерепных новообразований, умерли, либо у них развилась рецидивирующая прогрессирующая невропатия, свидетельствующая о повторном росте или прогрессе опухоли. Исход у собак после сочетания хирургического лечения и лучевой терапии значительно лучше, чем только после хирургического лечения (Таблица 5).

Обычным методом выбора для кошек является хирургическая резекция менингиомы, так как эти опухоли у данного вида животных хорошо инкапсулированы и легко отделяются от нормальной ткани мозга (Рис. 7). Возраст, локализация внутричерепной менингиомы и наличие множественных менингиом значительно не влияли на выживание и исход у кошек после операции по уменьшению объема опухоли (Gordon et al., 1994). Ретроспективный анализ 34 кошек, перенесших хирургическое удаление внутричерепных менингиом, показал общую выживаемость 71% через 6 месяцев, 66% через год и 50% через 2 года (Gordon et al., 1994). В прочих исследованиях медиана времени выживания после резекции опухоли составила 22 и 27 месяцев (Gallagher et al., 1993; Troxel et al., 2003), по сравнению с 8 днями у кошек, которых лечили медикаментозно (Gordon et al., 1994). Хирургическая резекция с последующим лечением гидроксимочевиной позволяет добиться длительной ремиссии клинических признаков, связанных с одиночными или множественными менингиомами у кошек (Forterre et al., 2006, 2007; Tomek et al., 2008) (Таблица 5).

Рис. 7. Интраоперационная фотография, показывающая наличие менингиомы, подтвержденной гистологически, у 9-летней кошки.

Сообщалось, что у кошек рецидив менингомы после хирургической резекции происходит примерно в 20% случаев (Gallagher et al., 1993; Gordon et al., 1994; Troxel et al., 2003), а крупное исследование показало, что медиана времени развития рецидива составляет 9,5 месяцев после операции (Troxel et al., 2003). Насколько нам известно, исследований по оценке частоты рецидивов после хирургической резекции менингиом у собак не проводилось. Кроме того, данные о наиболее эффективных терапевтических подходах при рецидиве менингиомы у собак и кошек отсутствуют.

Выводы и направление будущих исследований

Применимость современных медицинских клинических прогностических показателей к мелким животным ограничена из-за недостаточной корреляции биологического поведения опухолей у собак и кошек и действующей классификации ВОЗ. Недавно опубликованная информация о морфологических и биологических свойствах менингиом у домашних животных указывает на необходимость создания более совершенной классификации и оценки степени злокачественности, связанной с биологическим поведением, чтобы успешно использовать прогностические и современные терапевтические методики в ветеринарной онкологии. Кроме того, знание молекулярных механизмов, ответственных за прогресс неопластических процессов, является основой для разработки будущих стратегий лечения. Клинико-патологическое и иммунофенотипическое сходство между менингиомами собак и людей подтверждает необходимость в новых сравнительных исследованиях менингиом собак в качестве возможной экспериментальной модели этого новообразования у человека (Thomas et al., 2009).

Хотя окончательный диагноз менингомы требует гистологического анализа опухолевой ткани, необходимы дальнейшие исследования, основанные на корреляции между данными современной визуальной диагностики и гистологии, чтобы выяснить объективные параметры, которые можно использовать для:

  • предсказания типа и степени злокачественности менингиомы;
  • создания системы оценки, которую можно применять для прогнозирования степени резекции опухоли;
  • создания системы оценки, отражающей хирургический риск;
  • прогнозирования рецидива опухоли после резекции значительного объема.

Показано, что достижения в хирургической технике увеличивают время выживания собак и кошек с внутричерепными менингиомами, а для получения полезной и стандартизированной информации о наиболее подходящих хирургических техниках лечения этих первичных опухолей, а также практической ценности послеоперационной химиотерапии/ лучевой терапии, необходимы дальнейшие исследования на большой популяции собак и кошек.

Для выявления различий между морфологической и биологической злокачественностью и повышения прогностической ценности новой системы оценки менингиом домашних животных необходимы более полные и тщательно собранные данные последующего наблюдения. Этому будет способствовать тесное сотрудничество между клиницистами и патологами, а также получение как можно большего числа образцов опухолевой ткани от живых животных, в идеале с помощью малоинвазивных техник (Greco et al., 2006; Klopp and Rao, 2009; Klopp and Ridgway, 2009).

Заявление о конфликте интересов

Ни один из авторов этой статьи не состоит в финансовых или личных взаимоотношениях с другими людьми или организациями, которые могли бы повлиять на достоверность информации или содержание данной работы.

Источник



Стероид-зависимый менингит-артериит (SRMA)

В ветеринарную клинику неврологии, травматологии и интенсивной терапии поступила собака породы боксер, некастрированный, вакцинированный кобель в возрасте 7 мес. Владельцев на момент обращения волновало то, что собака «погрустнела» и у нее проявлялись симптомы лихорадки. До посещения клиники неврологии, травматологии и интенсивной терапии хозяева обращались в другую клинику, где собаке были назначены «какие-то препараты», однако записей о назначенном лечении у владельцев не сохранилось. Хозяева смогли предоставить лишь данные о том, что животному делали инъекции но-шпы и анальгина для снижения температуры тела и давали препарат Юнидокс Солюта в дозе 125 мг 2 раза в день.
Несмотря на проводимое лечение, лихорадка продолжалась (температура тела при измерении дома – 40 ОС). Кроме того, владельцы отмечали нежелание животного садиться, жаловались на то, что собака однажды упала на прогулке и была однократная рвота.
По данным анамнеза, дефекация в норме, питомец склонен поедать инородные предметы. Недавно владельцы сменили корм (с одного коммерческого корма собаку перевели на другой, оба корма суперпремиум класса).
Хозяева не отмечали наличия на животном клещей или других эктопаразитов. Результаты осмотра: температура тела – 39,3 ОС, дыхание ровное, видимые слизистые оболочки розового цвета, периферические лимфатические узлы не увеличены, тоны сердца при аускультации ясные, патологических шумов не выявлено, отмечена явная болезненность при пальпации шеи.
Рекомендовано провести клинический анализ крови и анализ крови на С- реактивный белок.
Анализ крови показал незначительный лейкоцитоз (19,7 при норме 6,0–17,0 х 10 9 /л) и повышение уровня С-реактивного белка (19,44 при норме 0,0–5,0 миллиграмм/литр).
Животному проведена МРТ, в результате которой изменений выявлено не было, от контрастирования при проведении исследования владельцы отказались из-за финансовых причин (рис. 1).

Ликворограмма: наличие большого количества недегенеративных нейтрофилов; небольшого количества мононуклеаров (рис. 2).
Заключение: нейтрофильное асептическое воспаление.

На основании полученных данных собаке был поставлен диагноз «стероид- зависимый менингит-артериит» и назначено лечение: преднизолон в дозе 2 мг/кг внутрь 2 раза в день в течение 7 дней, затем в дозе 1 мг/кг внутрь 2 раза в день в течение 7 дней; повторный прием – через 14 дней без отмены препарата. Состояние собаки, со слов владельцев, значительно улучшилось на второй день лечения, хозяева решили минимизировать нежелательные эффекты кортикостероидов и отменили прописанное лечение. Симптомы заболевания вернулись через 5 дней после отмены лечения в виде лихорадки, скованной походки и боли в области шеи, что явилось основанием для повторного обращения в клинику. На повторном приеме было решено продолжить лечение, постепенно уменьшая дозу кортикостероидов до 0,25 мг на кг через день (общий курс лечения – 6 недель), а также сдать анализ крови на концентрацию С- реактивного белка, не отменяя лечения. Однако на очередной прием владельцы не пришли, сообщив по телефону, что состояние собаки превосходное.

Обзор литературы

СЗМА характеризуется выраженной гиперестезией в области шеи, угнетением и лихорадкой [de Lahunta and Glass, 2009]. Клинические признаки объясняются менингитом и артериитом сосудов мягкой и паутинной оболочек спинного мозга. Также встречается артериит сосудов сердца, средостения и щитовидной железы [Summers et al., 1995]. Иногда у животного с СЗМА встречается конкурентное заболевание – иммуноопосредованный полиартрит [Webb et al., 2002].
Существуют две формы СЗМА: классическая острая форма и длительно протекающая хроническая форма.
Основными клиническими признаками у собак с острой формой СЗМА являются выраженная гиперестезия вдоль позвоночного столба, ригидность мышц шеи, скованная походка и лихорадка [Tipold and Jaggy, 1994]. Животные обычно принимают сгорбленную позу, опускают вниз голову и шею. Эта поза сходна с той, которую принимают животные при заболевании дисков в шейном отделе позвоночника. Животные могут испытывать настолько болезненные ощущения, что на любые манипуляции, в том числе и не болезненные, демонстрируют выраженную болезненную реакцию. При анализе цереброспинальной жидкости (СМЖ) в острую фазу болезни удается увидеть полиморфноядерный плейоцитоз, повышение уровня белка и разное количество эритроцитов [Tipold and Jaggy, 1994]. Эритроциты могут обнаруживаться в образцах СМЖ вследствие болезни или ятрогенного поражения сосудов припроведении пункции. Нейтрофилы в образцах СМЖ обычно не имеют токсических повреждений, но в тяжелых случаях удается обнаружить как палочкоядерные, так и сегментоядерные нейтрофилы. Бактериального роста обычно не выявляется. Радиограммы шейного отдела позвоночника без патологий. На КТ и МРТ иногда удается обнаружить контрастное усиление мозговых оболочек [Fuchs et al., 2000]. Иногда встречается воспалительное поражение оболочек головного мозга и хориоидного сплетения [Wrzosek et al., 2009].
Вторая, хроническая, форма болезни может быть следствием рецидивов или неправильного лечения [Tipold and Jaggy, 1994]. При этой форме заболевания развивается менингеальный фиброз, который может привести к нарушению оттока СМЖ или окклюзии сосудов, в свою очередь, эти изменения могут стать причиной вторичной гидроцефалии или ишемии паренхимы ЦНС [Summers et al., 1995]. При поражении моторных и/или проприоцептивных путей могут развиться различные степени пареза или атаксия. Анизокория и стробизм могут сопровождать тяжелое течение заболевания. При поражении головного мозга могут возникнуть судороги. При хронической форме СЗМА в образцах СМЖ чаще всего встречаются мононуклеары или смешанные популяции клеток, при этом уровень белка повышен, как правило, не значимо [Tipold and Jaggy, 1994]. При обеих формах СЗМА в клиническом анализе крови можно встретить нейтрофилию со сдвигом влево, увеличивается скорость оседания эритроцитов. При анализе сыворотки крови очень редко выявляется повышение уровня альфа-2-глобулина [Tipold, 2000]. У большинства собак удается выявить увеличение иммуноглобулина А (IgA) как в сыворотке крови, так и в СМЖ, что, вероятнее всего, является следствием нарушения иммунной системы [Felsburg et al., 1992; Tipold, 1995; Tipold and Jaggy, 1994]. Повышенный уровень IgA в СМЖ помогает дифференцировать СЗМА от других идиопатических или инфекционных менингоэнцефалитов собак, хотя повышение уровня IgA может свидетельствовать о первичном или вторичном воспалительном процессе. Повышение иммуноглобулинов M и G в СМЖ также описано [Tipold et al., 1995]. В последние годы встречается информация о повышении белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок, альфа-2-макроглобулин) в сыворотке крови собак при СЗМА [Bathen-Noethen et al., 2008]. Однако повышение уровня белков острой фазы в сыворотке крови не является патогномоничным для данного заболевания, и по этой причине другие воспалительные заболевания должны быть включены в список дифференциальных диагнозов. Тем не менее уровень С-реактивного белка в случае, если было выявлено его повышение при диагностике, можно использовать для контроля эффективности лечения вместо повторных заборов образцов СМЖ [Bathen-Noethen et al., 2008].

Лечение и прогноз

Прогноз при СЗМА – от плохого до превосходного. В случае отсутствия раннего лечения смертность может составлять от 5 до 100 % [Tipold and Jaggy, 1994; Cizinauskas et al., 2000]. Наилучший прогноз у собак с остропротекающим заболеванием при раннем начале противовоспалительной и/или иммуносупрессивной терапии [Tipold and Jaggy, 1994; Cizinauskas et al., 2000]. Чаще всего для успешного лечения этого заболевания используется терапия преднизолоном. В случае, если концентрация клеток в ликворе меньше чем 200 кл./мкл, то может быть достаточно терапии нестероидными противовоспалительными препаратами при внимательном наблюдении за животным. У нелеченых животных заболевание принимает рецидивирующий характер. В одном из исследований, проведенном на 10 собаках, больных СЗМА, которые лечились длительный период времени (4–20 месяцев), было показано, что 8 из 10 собак перестали демонстрировать клинические признаки заболевания через 29 месяцев после начала лечения [Cizinauskas et al., 2000].

Лечение СЗМА рекомендуется продолжать в течение 6 месяцев:

  1. Преднизолон или преднизон: 4 мг/кг/день внутрь или внутривенно. Через 2 дня лечения дозу уменьшают до 2мг/кг/день в течение 2 недель, а затем по 1 мг/кг/день.
  2. Собак осматривают каждые 4–6 недель. Периодически рекомендовано повторять анализы крови и СМЖ.
  3. После нормализации клинических признаков дозу, а затем и кратность приема лекарства уменьшают вдвое, стремясь в результате к дозе 0,5 мг/кг каждые 48–72 часа.
  4. Лечение прекращают через 6 месяцев после стабилизации самочувствия животного и нормализации анализа СМЖ и крови.

Для хронических и рефракторных случаев следует использовать второй иммуносупрессор, например азатиоприн (1,5 мг/кг внутрь каждые 48 часов), в комбинации с кортикостероидами (можно использовать схему, при которой один день животное будет принимать преднизолон, а следующий – азатиоприн) [Tipold, 2000]. Количество клеток в образце СМЖ и сывороточная концентрация С-реактивного белка являются чувствительными маркерами ремиссии и используются для мониторинга течения заболевания [Bathen-Noethen et al., 2008]. Следует помнить, что уровень IgA в СМЖ не придет в норму на фоне приема кортикостероидов. Не следует отменять лечение сразу после исчезновения клинических признаков, поскольку это может привести к рецидиву заболевания или перевести болезнь в хроническую форму.

Невропатология

Точный патогенез СЗМА неизвестен [Tipold, 2000]. У собак, больных СЗМА, обнаружены активированные Т-лимфоциты, что может указывать на потенциальный контакт с антигенным стимулом, однако бактериальных или вирусных возбудителей выявить не удалось [Tipold et al.,1996]. Наиболее вероятен TH2-зависимый иммунный ответ.

Источник

Лечение воспалительных заболеваний ЦНС у собак

Воспалительные заболевания ЦНС поражают головной мозг, мозговые оболочки и/или спинной мозг. Большинство патологических процессов, вызывающих менингит, приводят также к сопутствующему энцефалиту и/или миелиту. У собак неинфекционные и (предположительно) иммуноопосредованные формы менингоэнцефаломиелита распространены гораздо больше, чем инфекционные формы.

Причины большинства иммуноопосредованных нарушений не установлены.

Полагают, что к иммуноопосредованным заболеваниям относятся менингоэнцефалит, поддающийся кортикостероидной терапии, гранулематозный менингоэнцефаломиелит (ГМЭ), некротизирующий васкулит, некротизирующий менингоэнцефалит (НМЭ) у определенных пород (мопс, мальтийская болонка, чихуахуа) и некротизирующий лейкоэнцефалит (у йоркширских терьеров).

Окончательный диагноз ставится по результатам гистологического исследования; в большинстве случаев поставить прижизненный диагноз без гистологического исследования не представляется возможным, поскольку клинические признаки и результаты лабораторных исследований часто неспецифичны и неотличимы от признаков инфекционного менингоэнцефаломиелита, сосудистых заболеваний и некоторых опухолей ЦНС. Различия гистологической картины при невоспалительном менингоэнцефалите могут отражать (или не отражать) разные причины или иммунологические механизмы.

Менингит, поддающийся стероидной терапии, встречается преимущественно у молодых собак крупных пород (средний возраст 1 год), хотя бывает и у более мелких пород (например, полиартериит у биглей (называемый еще болевым синдромом биглей), новошотландских ретриверов и у итальянских борзых, отмеченный в последнее время).

Симптомы, характерные для менингита, включают боль в спине, неестественную позу, скованную походку, вялость и апатичность. Часто встречается лихорадка, при общем клиническом анализе крови может обнаружиться лейкоцитоз. Клинические признаки бывают как острыми и тяжелыми, так и эпизодическими. Неврологические расстройства (парез/паралич) встречаются редко, однако возможны при поражении спинного или, в редких случаях, головного мозга. Описаны случаи некротизирующего васкулита сосудов мягкой и паутинной оболочек спинного мозга у молодых биглей, немецких короткошерстных пойнтеров и бернских горных собак, иногда встречающиеся и у других пород.

Клинические признаки подобны тем, которые наблюдаются при менингите, поддающемся стероидной терапии, однако могут присутствовать симптомы множественного или очагового поражения спинного мозга.

Лечение аналогично применяемому при менингите, однако прогноз зависит от степени поражения спинного мозга.

В СМЖ обычно обнаруживается выраженный плейоцитоз с содержанием нейтрофилов до >10 000/мкл. В промежутке между эпизодами результаты анализа СМЖ могут быть нормальными. Микроорганизмы в СМЖ отсутствуют, результаты посева отрицательны. У некоторых животных развивается сопутствующий полиартрит. Лечение заключается в длительном курсе кортикостероидов в начальной дозе 2–4 мг/кг в сутки, которую постепенно уменьшают на протяжении 3–6 месяцев.

У животных только с симптомами менингита прогноз хороший, хотя рецидивы происходят часто. Если кортикостероиды не дают эффекта или животное плохо переносит побочные явления, можно использовать азатиоприн.

Менингит, поддающийся стероидной терапии, иногда встречается у кошек.

У некоторых собак обнаруживается преимущественно эозинофильный плейоцитоз (эозинофильный менингит), однако самой распространенной причиной эозинофильного плейоцитоза на восточном побережье Австралии является паразитарный менингоэнцефаломиелит в результате инвазии личинками angiostrongylus cantonensis (легочные нематоды крыс).
Термин ГМЭ часто используется для обозначения всех остальных неинфекционных воспалительных заболеваний ЦНС (исключая менингит, поддающийся стероидной терапии), хотя патологическая физиология может быть различной.

Для более точного обозначения диагноза предложен термин «менингоэнцефалит (или менингоэнцефаломиелит) неизвестной этиологии (или происхождения)» (МНЭ или МНП). Прочие предложенные или предыдущие термины включают непатогенный менингоэнцефаломиелит, неинфекционное воспалительное заболевание ЦНС, негнойный менингоэнцефалит, ретикулез и др.

В настоящей работе для описания всех неинфекционных воспалительных заболеваний ЦНС будет использоваться термин ГМЭ (даже если это неправильно), поскольку он общепринят. Эти заболевания широко распространены во всем мире и могут составлять до 25% от всех случаев заболеваний ЦНС у собак.

Диагноз неинфекционного воспалительного заболевания ЦНС ставится на основании клинических признаков и исключения инфекционных причин – часто по результатам серологического исследования, анализа СМЖ и исследования головного мозга методами визуальной диагностики. Однако во многих случаях предположительный диагноз ставится исходя из наиболее вероятного предположения с учетом породы, возраста, анамнеза и клинических признаков. Для воспалительного заболевания ЦНС типично острое развитие симптомов множественного поражения ЦНС (головного или спинного мозга) и/или гиперестезия (в шейном или пояснично-грудном отделе). Клинические признаки включают симптомы поражения переднего мозга (изменение ментального состояния, навязчивое движение по кругу, судороги) и/или каудальной ямки (атаксия, вестибулярные нарушения, нарушения черепно-мозговых нервов) и/или поражения спинного мозга (на любом уровне). Во многих случаях бывает сложно определить анатомическую локализацию поражения. Однако болезнь имеет хронический прогрессирующий характер и в некоторых случаях проявляется эпизодически, при этом у значительного числа собак наблюдаются очаговые неврологические симптомы. Животные с менингитом часто страдают от сильных болей в шее, принимают сгорбленную позу, отмечается нежелание двигаться и скованная «ходульная» походка. Многие владельцы мелких собак отмечают, что животное прячется, скулит или кричит без видимой причины при попытке взять его на руки. Часто встречаются боли в спине неопределенной локализации. Однако признаки боли в спине наблюдаются не во всех случаях.

Возможны симптомы очагового поражения спинного мозга (любого отдела, но чаще всего шейного), включая парез или паралич. Описана форма ГМЭ, сопровождающаяся невритом зрительного нерва, однако она редка. Клинические признаки могут быть острыми и быстро прогрессирующими либо незаметными и прогрессирующими медленно на протяжении недель или месяцев.

Предпринимались попытки классифицировать формы ГМЭ как диссеминированный, очаговый или протекающий с поражением зрительного нерва. Это очень сложно сделать прижизненно и не всегда имеет значение для диагностики, лечения и прогноза. Породный некротизирующий менингоэнцефалит (у мопсов, мальтийских болонок, чихуахуа и йоркширских терьеров) может развиться в молодом возрасте ( 5000 клеток. Концентрация белка может быть от нормальной до 4 г/л. Нейтрофилы обычно составляют менее 50% от всех обнаруженных клеток. Иногда встречаются макрофаги и единичные эозинофилы. У некоторых собак (иногда более 10%) анализ СМЖ не показывает отклонений. Изменения состава СМЖ могут указывать на воспаление, что служит основанием для подозрения на ГМЭ, однако сходная картина СМЖ возможна и при других заболеваниях, включая инфекционные, сосудистые (инфаркт) и новообразования. В большинстве случаев анализ СМЖ недостаточен для постановки окончательного диагноза, однако может дать уточняющую информацию при поиске вероятного диагноза в случаях поражения спинного или головного мозга. Анализ СМЖ позволяет установить воспаление, однако лишь при условии, что воспаление охватывает мозговые оболочки, эпендимальную выстилку или ткани, лежащие близко к путям циркуляции СМЖ. Неспецифические изменения СМЖ часто наблюдаются при сосудистых, травматических, дегенеративных, опухолевых и воспалительных заболеваниях ЦНС.

У животных с повышенным внутричерепным давлением (ВЧД) забор СМЖ связан со значительным риском и может привести к таким последствиям, как образование грыжи мозга в вырезке мозжечкового намета или грыжи мозжечка в большом отверстии. Забор СМЖ также рискован при тяжелых заболеваниях головного мозга, в том числе без повышения внутричерепного давления, когда изменения перфузии головного мозга и сниженная способность мозга к саморегуляции могут привести к дальнейшему ухудшению неврологического статуса.

К сожалению, именно у таких животных анализ СМЖ часто дает наиболее ценную диагностическую информацию. К клиническим признакам повышенного ВЧД относятся оглушенное состояние, ступор, одышка, стремление упираться головой в предметы, брадикардия и повышение общего артериального давления. У некоторых животных с повышенным внутричерепным давлением отсутствуют очевидные клинические признаки.

Забор СМЖ из цистерны также влечет за собой риск повреждения структур нервной системы (спинного или продолговатого мозга), особенно у мелких животных или у животных с обструкцией тока СМЖ на уровне мозжечково-мозговой цистерны.

Большинство собак с ГМЭ относится к мелким породам, некоторые из которых предрасположены к порокам развития краниоцервикального перехода, например порокам типа Киари.

Я не практикую плановый забор СМЖ у собак с высокой вероятностью ГМЭ, особенно при наличии неврологических нарушений, указывающих на поражение головного мозга. Анализ СМЖ полезен для оценки животных с поражением спинного мозга или мозговых оболочек (я обычно использую люмбальную пункцию).

Выявить изменения, характерные для воспалительного заболевания, можно также с помощью визуальных методов исследования головного мозга; методом выбора при ГМЭ считается МРТ. Магнитно-резонансная томография (МРТ) – самая чувствительная технология визуальной диагностики заболеваний головного и спинного мозга. Установки для МРТ с мощными магнитами 1,0 Т, 1,5 Т позволяют лучше визуализировать воспалительные поражения, чем установки со слабыми магнитами. Однако «типичной» картины МРТ не существует, и изменения могут быть неотличимы от наблюдающихся при инфекционных, сосудистых или опухолевых заболеваниях. Одиночные или множественные поражения могут обнаруживаться в любом отделе центральной нервной системы, они могут быть гипоинтенсивными на Т1-взвешенных изображениях и гиперинтенсивными на Т2-взвешенных и FLAIR-изображениях. Степень усиления контраста варьируется. Возможно усиление контраста мозговых оболочек. Однако наиболее типично многоочаговое поражение. Визуальная диагностика также помогает исключить другие причины поражения головного или спинного мозга, например новообразования или сосудистые нарушения, хотя очаговые гранулемы при ГМЭ могут давать картину, очень сходную с новообразованиями и инфарктами, так как воспаление иногда выглядит очень похоже на сосудистые нарушения, обусловленные другими причинами.

При некротизирующем энцефалите у чихуахуа, мопсов, мальтийских болонок и др. в больших полушариях обнаруживаются характерные множественные очаги со стертой границей между серым и белым веществом и зонами гиперинтенсивности на Т2-взвешенных / гипоинтенсивности на Т1-взвешенных изображениях, соответствующими зонам некроза.

В некоторых случаях воспалительных заболеваний ЦНС МРТ не показывает изменений.

Компьютерная томография (КТ) – менее чувствительный метод, особенно при исследовании поражений в области каудальной ямки (артефакт увеличения жесткости пучка). Смещение серпа мозга или изменение его нормальной анатомии в результате сдавливания объемным новообразованием может быть как видимым, так и невидимым на КТ или МРТ-снимках.

Окончательный диагноз ГМЭ возможен только на основании результатов гистологического исследования мозга – что, очевидно, сложно сделать прижизненно. Микроскопически ГМЭ характеризуется инфильтрацией тканей по ходу сосудов лимфоцитами и/или макрофагами. Такие очаги могут сливаться в гранулемы, видимые макроскопически.

Предположительный диагноз ГМЭ часто ставится путем исключения других причин (по результатам серологического исследования / посева СМЖ в некоторых обстоятельствах), а также, во многих случаях, на основании результата лечения. Для исключения инфекционных причин менингоэнцефалита можно исследовать сыворотку для определения титров криптококкового антигена, антител к toxoplasma gondii и neospora caninum (в некоторых случаях исследуют также СМЖ). Результат посева СМЖ часто оказывается отрицательным, даже при бактериальных и грибковых инфекциях.

Причины ГМЭ неизвестны – вероятнее всего, это аутоиммунный процесс, в основе которого лежит гиперчувствительность, опосредованная Т-клетками.

Сделать прогноз сложно. ГМЭ может быть острым, быстро прогрессирующим и смертельным заболеванием, несмотря на лечение, однако во многих случаях предполагаемого ГМЭ лечение дает хороший результат и животные остаются в стадии ремиссии на протяжении нескольких месяцев или лет. В большинстве опубликованных источников прогноз при ГМЭ указывается как неблагоприятный или безнадежный, однако на практике встречаются случаи успешного лечения. Так как диагноз ставится по результатам гистологического исследования, авторы опубликованных работ обычно опираются на случаи подтвержденного диагноза (т. е. посмертного).

Основой лечения остаются кортикостероиды (преимущественно преднизолон) в иммуносупрессивных дозах. Во многих случаях (по финансовым причинам и/или в связи с риском дальнейших диагностических исследований) лечение назначается эмпирически без дальнейшего подтверждения диагноза.

Начальная доза преднизолона 1–2 мг/кг каждые 12 ч. Мелким собакам ( 40 кг) соответствует дозе для собак весом 40 кг, в целом, я бы не рекомендовал давать более 40 мг раз в 12 ч длительное время. Ответ на кортикостероидную терапию может проявиться лишь через несколько дней.

Дозу преднизолона постепенно снижают на протяжении не менее 6 месяцев в зависимости от клинического ответа. В первый раз дозу снижают через 2–4 недели. После достижения ремиссии применяют поддерживающую дозу преднизолона (0,5–1 мг/кг через день или 2–3 раза в неделю) в течение 1–2 лет. Установить, «излечилось» ли животное, сложно. Если у собаки, получающей преднизолон в низкой дозе 2-3 раза в неделю, нет неврологических симптомов >6 месяцев, можно отменить лечение. Однако побочные явления кортикостероидов, особенно у крупных собак, могут стать источником значительных проблем в долговременной перспективе. Длительное применение кортикостероидов приводит к ятрогенному гиперадренокортицизму, сопровождающемуся значительным истощением мышечной массы и обызвествлением кожи. Кроме того, лечение предрасполагает к изъязвлению ЖКТ, панкреатиту, сахарному диабету, инфекциям (особенно мочевыводящих путей), травмам связок и сухожилий.

Мелкие собаки часто хорошо переносят высокие дозы, однако животным, у которых произошел рецидив неврологических симптомов на фоне кортикостероидной терапии, которым для облегчения неврологических симптомов требуются высокие дозы кортикостероидов (>1 мг/кг) на протяжении длительного времени, а также при значительных побочных явлениях следует рассмотреть возможность применения других иммуносупрессоров.

Крупным собакам рекомендуется своевременное назначение дополнительных препаратов, поскольку многие животные плохо переносят высокие дозы кортикостероидов. Всем собакам с выраженными неврологическими нарушениями, связанными с поражением спинного мозга, следует назначить дополнительную терапию, например цитарабином, на раннем этапе лечения. Добавление других иммуносупрессоров позволяет снизить дозу преднизолона, однако потребность в определенной дозе преднизолона остается у большинства животных.

Азатиоприн (имуран) – иммуносупрессор, подавляющий функцию Т-клеток. У здоровых собак он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Хотя этот препарат может быть эффективен при менингите, поддающемся стероидной терапии, особенно у молодых собак крупных пород, по моему мнению, он бесполезен при ГМЭ. Тем не менее другие клиницисты рекомендуют имуран и описывают случаи успешного применения азатиоприна в сочетании с преднизолоном, что позволяло снизить дозу последнего. Этот препарат почти не вызывает побочных явлений, основной проблемой при высоких дозах является подавление активности костного мозга. Рекомендованная доза 0,5–1,0 мг/кг каждые 48 ч. В первые 5–7 дней можно давать его в дозе 2 мг/кг каждые 24 ч.

Цитозина арабинозид (цитарабин, ара-C) – препарат, применяющийся в качестве противоопухолевого средства для собак и людей, например для лечения лимфомы ЦНС. Механизм его действия неизвестен. Так как этот препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и является иммуносупрессором, примерно 6 лет назад он был предложен в качестве возможного средства лечения ГМЭ. Большинство авторов рекомендует применять его в дозе 50 мг/м2 подкожно дважды в сутки в течение 2 дней подряд с повторением этого цикла каждые 3 недели. Эта доза ниже, чем обычная доза при химиотерапии новообразований. Число побочных явлений цитарабина невелико. Описано подавление активности костного мозга (обычно через 10–14 дней после начала лечения), однако обычно это не приводит к клиническим нарушениям. Рекомендуется периодически делать общий анализ крови, но необязательно при каждом цикле. После лечения возможны рвота, диарея и/или потеря аппетита. Цитарабин недорог (при покупке во флаконах по 10 мл) и подходит для амбулаторного лечения, однако при введении этого препарата и при контакте с мочой и фекалиями / их утилизации необходимо надевать защитные перчатки. Цитарабин применяется в сочетании с преднизолоном; если неврологический статус животного остается стабильным, я обычно постепенно уменьшаю дозу преднизолона через каждые 2 цикла цитарабина. Цитарабин можно применять неограниченно долго.

Лефлуномид (арава) – иммуносупрессор, применяющийся в медицине преимущественно для лечения ревматоидного артрита. Описано успешное применение для лечения собак, сначала в сочетании с кортикостероидами, а затем самостоятельно (при неконтролируемых побочных реакциях на кортикостероиды). Начальная доза – 2 мг/кг в сутки. В моей практике у животных наступал рецидив либо состояние не улучшалось. Этот препарат не вызывает каких-либо значительных побочных явлений и дается внутрь. Можно сочетать с преднизолоном.

Циклоспорин — также предлагался для лечения ГМЭ в связи с предполагаемой аутоиммунной Т-клеточной природой последнего. Циклоспорин – мощный иммуносупрессор, подавляющий Т-клеточные иммунные реакции. У здоровых животных проницаемость гематоэнцефалического барьера для циклоспорина низкая. Однако, поскольку ГМЭ протекает с поражением тканей вокруг сосудов и вероятным нарушением гематоэнцефалического барьера, предполагается, что концентрация циклоспорина в пораженных зонах ЦНС может быть выше. Мой опыт применения этого препарата ограничен, лечение двух собак с отсутствием ответа на терапию преднизолоном и цитарабином оказалось неэффективным.

Прокарбазин – противоопухолевое средство, растворимое в липидах и легко проникающее через гематоэнцефалический барьер; применяется преимущественно в медицине для лечения лимфомы. Рекомендуется доза 25–50 мг/м2 в сутки. Прокарбазин часто вызывает побочные явления, включая подавление активности костного мозга (30%), геморрагический гастроэнтерит (15%), тошноту, рвоту и нарушение функции печени. У меня нет опыта применения этого препарата, и его эффективность не доказана. Побочные явления и низкая доступность ограничивают возможности его применения.

Ломустин (CCNU) – противоопухолевый алкилирующий препарат класса нитрозомочевины, высокорастворимый в липидах и проникающий через гематоэнцефалический барьер. Дозы, применяющиеся для лечения ГМЭ, относительно произвольны, однако высокие дозы не рекомендуются. Лечение ломустином связано со значительным, в некоторых случаях угрожающим жизни, подавлением активности костного мозга, изъязвлением желудочно-кишечного тракта и гепатотоксичностью. Частота побочных явлений возрастает с увеличением дозы, однако такие явления иногда возникают и при начальной относительно низкой дозе. Значительным фактором риска при подавлении костного мозга является сепсис. Токсичность непредсказуема, и я не рекомендую применять этот препарат планово для первичного лечения.

Не следует вакцинировать больных животных, если это не является абсолютно необходимым. Вакцинация может привести к рецидиву клинических симптомов. Кроме того, рекомендуется нежирный рацион.

Ответ на терапию обычно оценивают по ослаблению или исчезновению клинических симптомов. Повторный анализ СМЖ обычно не рекомендуют, так как выраженность изменений (или их отсутствие) слабо коррелирует с тяжестью воспаления ЦНС.

По моему опыту, по меньшей мере 60% собак с предполагаемым ГМЭ или неинфекционным менингоэнцефалитом, поддающимся стероидной терапии, хорошо отвечает на монотерапию кортикостероидами, и в конечном итоге их можно постепенно отменить без последующих рецидивов. Тем не менее рецидив может произойти через несколько дней, недель, месяцев или лет после первого появления клинических признаков. Если неврологические симптомы сохраняются, несмотря на высокие дозы кортикостероидов и/или преднизолона, а при снижении дозы 1 года.

У нескольких мелких пород описаны другие типы идиопатического менингоэнцефалита, включая энцефалит мопсов, некротизирующий энцефалит йоркширских терьеров (некротизирующий лейкоэнцефалит), чихуахуа и мальтийских болонок (некротизирующий менингоэнцефалит).

Некротизирующий энцефалит встречается и у других карликовых пород.

В гистологических срезах обнаруживается обширное воспаление и преимущественный некроз коры больших полушарий. Часто для таких породных воспалительных заболеваний характерна картина некроза и образования полостей в паренхиме мозга, при этом поражение мозговых оболочек может присутствовать или отсутствовать, а изменения на МРТ-снимках близко соответствуют поражениям, обнаруженным после вскрытия. Прогноз во всех подобных случаях очень осторожный.
Лечение такое же, как при ГМЭ, хотя ответ на лечение часто бывает слабее.

Источник

Воспалительные заболевания головного мозга

Выявить изменения в головном мозге можно только с помощью МРТ исследования. При менингоэнцефалитах это считается экспертным и монокомпетентным методом диагностики поражения нервной ткани. Она позволяет исключить другие причины поражения нервной системы, например атрофию вещества мозга с судорожными приступами, Киари-подобную мальформацию, гематому, новообразования головного мозга и прочие.

Как правило, это одиночные или множественные (мультифокальные) поражения в любом отделе головного мозга, гипоинтенсивные в режиме взвешенном в Т1 и гиперинтенсивные в режиме Flair и Т2. Согласно ветеринарному протоколу, при исследовании головного мозга у животных обязательно введения контраста. Для этого мы используем препарат «Гадодиамид». У пациентов с менингоэнцефалитами степень усиления контраста бывает различной.

рис 1 Мультифокальный некротический энцефалит у шпица, 3 года. Гиперинтенсивный сигнал в режиме Т1 с контрасным усилением

рис 2 Поражение лобной и височных долей, гиперинтенсивный сигнал зон поражения в режиме, взвешенном в Flair

Прогноз не зависит от тяжести клинических симптомов при первичном обращении, как и от выраженности изменений при визуальном исследовании головного мозга на магнитнорезонансной томографии.

Скорость проявления клинических симптомов сильно варьируется. Как правило животное находится в прострации, испытывает нерешительность при перемещении дрожит. У них меняется ментальный статус, наблюдается навязчивое движение по кругу, судороги. Т.е. поражения характерное для поражения переднего мозга. Поражение каудальной ямки — это атаксия, вестибулярные нарушения, нарушение черепно-мозговых нервов – например зрительных нервов.

Пациент с неинфекционным менингоэнцефалитом до лечения

Животные с менингитом могут иметь боль в шее, нежелание двигаться, ходульная скованная походка. Многие владельцы мелких собак отмечают что животное прячется, скулит без видимой причины при попытке взять на руки. Возможны симптомы очагового поражения спинного мозга (шейного отдела) с развитием пареза и паралича.

Иногда менингоэнцефалит развивается стремительно, прогрессирует быстро, иногда практически молниеностно с гибелью пациента. К сожалению такие случаи у нас встречались в практике, но все же во многих случаях, и здесь я хочу подчеркнуть именно то, что во многих случаях лечение дает хороший результат и пациенты имеют длительную ремиссию на протяжении месяцев и лет при ежедневном приеме лекарственных средств.

В нашей клинике есть уже хорошо отработанный алгоритм лечения менингоэнцефалитов, который в полной мере соответствует современным исследованиям по данной проблеме и состоит из препаратов с доказанной эффективностью при данной патологии.

Ремиссия (т.е исчезновение клинических симптомов без выздоравления) часто наступает очень быстро, если речь идет о менингите, при ГМЭ клиническое выздоравление может наступать через несколько месяцев курса лечения. Большинство животных лечат на протяжении всей жизни, некоторые животные не поддаются лечению (например мопсы) и могут погибать спонтанно.

Собака, 7 лет, судороги, статус, отит среднего уха, контралатерально от зоны первичного очага — воспаление мозговой ткани (энцефалит). В данном случае энцефалит вторичен, источник поражения мозга — бактериальная инфекция от отита среднего уха.

Источник

Читайте также:  Реклама утюга с собакой