Шизофрения носитель

Лечение шизофрении

Шизофрения психическое расстройство, искажающее мысли, действия, эмоции и восприятие реальности человеком. Люди, страдающие подобным недугом, имеют существенные проблемы с социализацией. Самым распространенным типом заболевания является параноидальная шизофрения.

Причины шизофрении

Общепринятой является теория о генетической природе недуга. В ходе исследований оценивался риск развития заболевания у близнецов, родителя и ребенка, а также приемных детей. Ученые выяснили, что причиной шизофрении является некий носитель маркеров шизотаксии, который при наличии определенных условий начинает проявляться в качестве патологического процесса.

Разновидности и симптомы шизофрении

Заболевание представляет собой комплексную группу психических расстройств. Различные типы недуга могут иметь схожую симптоматику. Выделяются несколько разновидностей диагноза шизофрении:

  • параноидальная – характеризуется наличием ложных убеждений у пациента, его мышление и речь при этом остаются незатронутыми;
  • дезорганизованная – проявляется сбивчивостью и бессвязностью речи, асоциальным поведением и неспособностью осуществлять нормальную ежедневную деятельность;
  • кататоническая – отличается неподвижностью больных, их странными позами, повторениями одной и той же фразы, произнесенной ранее другим человеком;
  • недифференцированная – диагностируется, если нарушения при шизофрении невозможно отнести к какому-либо из подтипов заболевания;
  • остаточная — является периодом, когда интенсивность синдромов значительно снижена.
  • Симптомы шизофрении у представителей разных полов могут отличаться. Первые проявления заболевания у представителей сильного пола диагностируются в 20 лет, а у девушек – к 25 годам. Продуктивные признаки шизофрении у мужчины обычно заметнее. Хорошо видны внешние изменения в поведении – неряшливый вид, нежелание следить за собой, отсутствие личной гигиены. Признаки шизофрении у женщин проявляются в эмоциональном плане – затяжные депрессии, замкнутость, апатия. У людей, склонных к заболеванию, в подростковом возрасте обычно выявляются черты агрессивности и асоциальности. В большинстве случаев шизофрения у женщин развивается медленнее и является не столь заметной. Подавляющее количество пациенток, страдающих данным заболеванием, отличаются истеричным поведением. Специалистам следует быть особенно внимательными при выявлении шизофрении у мужчин, поскольку представители сильного пола склонны к проявлению агрессии.

    Лечение шизофрении

    Не существует эффективного лечения шизофрении, дающего стопроцентный результат. Полностью избавиться от данного недуга невозможно. Психотерапевт обычно назначает больному препараты, которые позволяют болезни шизофрении войти в стадию ремиссии, облегчив этим жизнь больного. В данном случае человек может вести нормальную жизнедеятельность и выполнять определенные виды работ.
    Профессионалы «Клиники Психического Здоровья» помогут вам и вашим близким справиться с данным заболеванием. Вы можете пройти тест на шизофрению онлайн или посетить доктора для более точной диагностики. Недуг не является приговором, люди с подобной болезнью могут иметь полноценную жизнь.

    mentalclinic.ru

    Передается ли ген шизофрении детям по наследству?

    Существование генетических факторов в возникновении шизофрении не вызывает сомнений, но не в смысле определенных генов носителей.

    Шизофрения передается по наследству лишь в том случае, когда жизненный путь личности, ее судьба готовит своеобразную почву для развития болезни.

    Неудачная любовь, жизненные несчастья и психоэмоциональные травмы приводят к тому, что человек уходит от невыносимой реальности в мир грез и фантазий.

    О симптомах гебефренической формы шизофрении читайте в нашей статье.

    Что это за заболевание?

    Шизофрения – хроническое прогрессирующее заболевание, включающее в себя комплекс психозов, возникающих вследствие внутренних причин, не связанных с соматическими болезнями (опухоль мозга, алкоголизм, наркомания, энцефалит и др.).

    В результате болезни происходит патологическое изменение личности с нарушением психических процессов, выражающееся следующими признаками:

    1. Постепенная утрата социальных контактов, приводящая к замкнутости больного.
    2. Эмоциональное обеднение.
    3. Расстройства мышления: пустое бесплодное многословие, суждения, лишенные здравого смысла, символизм.
    4. Внутренние противоречия. Психические процессы, происходящие в сознании больного, подразделяются на «его собственные» и внешние, то есть ему не принадлежащие.
    5. К сопутствующим симптомам относят появление бредовых идей, галлюцинаторных и иллюзорных расстройств, депрессивного синдрома.

      Течение шизофрении характеризуется двумя фазами: острой и хронической. В хронической стадии больные становятся апатичными: душевно и физически опустошенными. Острая фаза характеризуется выраженным психическим синдромом, включающим в себя комплекс симптомов-феноменов:

    6. способность слышать собственные мысли;
    7. голоса, комментирующие действия больного;
    8. восприятие голосов в форме диалога;
    9. собственные стремления осуществляются под внешним воздействием;
    10. переживания воздействия на свой организм;
    11. некто отбирает у больного его мысли;
    12. другие могут читать мысли больного.
    13. Шизофрения диагностируется при наличии у больного совокупности маниакально депрессивных расстройств, параноидальных и галлюцинаторных симптомов.

      Кто может заболеть?

      Заболевание может начаться в любом возрасте, однако, чаще всего дебют шизофрении приходится на возраст – 20 – 25 лет.

      По статистике, заболеваемость одинакова у мужчин и женщин, но у лиц мужского пола болезнь развивается гораздо раньше, и может начаться в подростковом возрасте.

      У женского пола заболевание протекает более остро и выражается яркой, аффективной симптоматикой.

      Согласно статистике, в мире страдают шизофренией 2 % населения. Единой теории причины возникновения заболевания на сегодняшний день не существует.

      Врожденная или приобретенная?

      Наследственное ли это заболевание или нет? По сей день не существует единой теории возникновения шизофрении.

      Исследователями выдвинуто множество гипотез о механизме развития заболевания, и каждая из них имеет свои подтверждения, однако, ни одна из этих концепций до конца не объясняет происхождения болезни.

      Среди множества теорий возникновения шизофрении выделяют:

    14. Роль наследственности. Научно доказана семейная предрасположенность к шизофрении. Однако, в 20% случаев заболевание впервые проявляется в семье в которой наследственная отягощенность не доказана.
    15. Неврологические факторы. У больных шизофренией были выявлены различные патологии центральной нервной системы, обусловленные поражением мозговой ткани аутоиммунными или токсическими процессами в перинатальном периоде или в первые годы жизни. Интересно, что сходные нарушения ЦНС обнаруживались у психически здоровых родственников больного шизофренией.

    Таким образом, доказано, что шизофрения – это, преимущественно, генетическое заболевание, связанное с различными нейрохимическими и нейроанатомическими поражениями нервной системы.

    Однако «активизация» болезни происходит под влиянием внутренних и средовых факторов:

    • психоэмоциональная травма;
    • семейнодинамические аспекты: неправильное распределение ролей, чрезмерно опекающая мать и др.;
    • когнитивные нарушения (нарушения внимания, памяти);
    • нарушение социального взаимодействия;
    • Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что шизофрения – это мультифакторное заболевание полигенной природы. При этом генетическая предрасположенность у определенного больного реализуется только при взаимодействии внутренних и внешних факторов.

      Как отличить вялотекущую шизофрению от невроза? Ответ узнайте прямо сейчас.

      Какой ген отвечает за недуг?

      Несколько десятилетий назад ученые пытались выявить ген, отвечающий за шизофрению. Была активно распространена дофаминовая гипотеза, предполагающая нарушение регуляции дофамина у больных. Однако это теория была научно опровергнута.

      На сегодняшний день, исследователи склонны считать, что в основе заболевания лежит нарушение импульсной передачи множества генов.

      Наследование — по мужской или женской линии?

      Бытует мнение, что шизофрения передается чаще по мужской линии. Эти умозаключения основаны на механизмах проявления болезни:

    • У мужчин заболевание проявляется в более раннем возрасте, чем у женщин. Иногда первые проявления шизофрении у женщин могут начаться только в период климакса.
    • Шизофрения у генетического носителя проявляется под воздействием какого-либо пускового механизма. Мужчины переживают психоэмоциональные травмы гораздо глубже, чем женщины, что обуславливает у них более частое развитие болезни.
    • На самом деле, если в семье больна шизофренией мать, то дети заболевают в 5 раз чаще, чем, если бы был болен отец.

      Данные статистики о наличии генетической предрасположенности

      Генетические исследования доказали роль наследственности в развитии шизофрении.

      Если болезнь присутствует у обоих родителей, то риск заболевания составляет – 50%.

      Если же заболевание имеется у одного из родителей – вероятность его возникновения у ребенка снижается до 5 – 10%.

      Проведенные исследования с помощью близнецового метода показали, что вероятность наследования болезни у обоих однояйцевых близнецов составляет 50%, у разнояйцовых – этот показатель снижается до 13%.

      По наследству, в большей степени, передается не сама шизофрения, а предрасположенность к болезни, реализация которой зависит от множества факторов, в том числе пусковых механизмов.

      Тестирование на раздвоение личности можно пройти на нашем сайте.

      Как узнать вероятность в своей семье?

      Риск заболеть шизофренией у человека с неотягощенной генетикой равен 1%. Если в семье болен один из родителей, то вероятность наследования составляет 5 – 10%.

      Если болезнь проявляется у матери, то риск болезни, существенно возрастает, особенно, у ребенка мужского пола.

      Вероятность развития болезни составляет 50%, если оба родителя больны. Если же в роду имелись бабушки и дедушки с шизофренией, то риск заболевания для внука равен 5%.

      При выявлении болезни у родных братьев и сестер, вероятность возникновения шизофрении составит – 6 – 12%.

      По какой линии передается шизофрения? Узнайте об этом из видео:

      Как наследуется — схема

      Вероятность наследования шизофрении от родственников зависит от степени родства.

      psyholic.ru

      Шизофрения — не одно, а восемь различных заболеваний

      15 сентября 2014

      Новое исследование показало, что шизофрения является не одним заболеванием, а представляет из себя группу из восьми различных расстройств, каждое из которых вызывается изменениями в конкретных генных группах, что приводит к различным наборам симптомов.

      Открытие готовит почву для того, чтобы ученые психиатры развивали более эффективные методы диагностики и лечения шизофрении — психического заболевания, которое может быть разрушительным, если не лечить его должным образом, — говорит Роберт Клонингер, соавтор исследования, изданного в сентябре в Американском журнале психиатрии.

      «Мы действительно открываем новую эру психиатрической диагностики», — говорит Клонингер, профессор психиатрии и генетики Медицинской школы в Сент-Луисе Вашингтонского университета. Клонингер говорит, что надеется, что его работа «поможет развитию персонифицированной диагностики, делая возможным лечение причины, а не просто симптомов шизофрении».

      Clonginger и его коллеги обнаружили, что определенные генетические профили пациентов соответствовали определенным уже развившимся симптомам шизофрении. В процессе исследования, которое финансировалось Национальными Институтами Здоровья, например, было обнаружено, что у людей, относящихся к одному генетическому профилю, в клинической картине болезни присутствовала странная и дезорганизованная речь, которую иногда описывают выражением «словесная окрошка», а у других — с другим генетическим профилем — присутствовали «голоса», которые эти люди слышали.

      Некоторые группы генов обусловливали их носителям более высокий риск заболевания, чем другие, — что было показано в исследовании, где рассматривалась ДНК 4200 человек с шизофренией относительно ДНК 3800 здоровых людей.

      Один набор генетических изменений, например, давал его носителям 95%-ый риск развития шизофрении. Исследователи описали женщину с таким генетическим профилем. Симптомы расстройства развились у нее уже к пятилетнему возрасту, когда она внезапно заклеила рты всем своим куклам, чтобы заставить их замолчать, потому что «они постоянно что-то шептали, и называли ее имя». У другой пациентки чей генетический профиль обусловливал 71% риск развития заболевания, шизофрения дебютировала более типичным образом, эта пациентка начала слышать «голоса» в возрасте 17 лет.

      У среднего человека риск развития шизофрении составляет менее 1%, — подчеркивает Клонингер.

      Психиатры, такие как Stephen Мардер расценивают это исследование как значительный шаг вперед. Сегодня врачи диагностируют психические заболевания у своих пациентов путем процедуры, похожей на интервью, которое содержит вопросы о семейной истории и симптомах, имеющихся у человека, — говорит Мардер, профессор Медицинской школы David Geffen в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.

      «Это еще раз напоминает, что тот способ, которым мы диагностируем шизофрению, в общем-то примитивен»,- говорит Мардер.

      Пациенты могут годами ожидать постановки точного диагноза, и еще дольше подбирать лечение, которое поможет им, не вызывая невыносимых побочных эффектов.

      Врачам давно известно о том, что шизофрения может развиваться как семейное заболевание, говорит Роберт Фридман, главный редактор Американском журнале психиатрии и профессор кафедры психиатрии в университете Колорадо в Медицинском Университетском городке Anschutz. Например, если у одного однояйцового близнеца развилась шизофрения, то есть 80%-ая вероятность, что она имеется и у другого.

      В прошлом врачи искали отдельные гены, которые могли бы вызвать шизофрению; однако, без реального успеха, — говорит Фридман.

      Новая гипотеза предполагает, что гены работают вместе — подобно выигрышным или проигрышным комбинациям карт в покере, — говорит Фридман, — «и мы видим, что среди таких комбинаций попадаются чрезвычайно плохие»,- говорит Фридман.

      В некоторых случаях, когда генетический профиль обусловливает близкий к 100%-ому риск развития шизофрении, люди ничего не могут с этим поделать, они просто не могут избежать развития болезни, — говорит Клонингер, — но если бы врачи могли заранее иметь информацию о высоком риске у того или иного лица, они могли бы организовать раннюю профилактику развития болезни с тем, чтобы помочь пациенту лучше управлять своим состоянием, например, путем обучения управлению стрессом.

      Врачи пока не знают, почему у одного человека с 70%-ым риском развития шизофрении болезнь развивается, а у другого нет, — говорит Clonginger. Возможно, что здесь ключевую роль играет окружающая среда, — и ребенок, растущий в благополучной семье и имеющий хорошее питание, может избежать развития болезни в то время как тот, кто страдает от серьезных психических травм или лишений, может со временем тяжело заболеть.

      Исследование также показало, насколько сильно изменилось отношение ученых к генетике распространенных заболеваний, -говорит Мардер. Он отмечает, что заболевания, вызываемые патологией только одного гена, такие как серповидноклеточная анемия или муковисцидоз, поражают очень небольшое число людей. Наиболее распространенные заболевания — такие как рак — вызываются комбинациями генов. Даже самые простые вещи — такие, как высокий или низкий рост — вызываются комбинациями генов, говорит он.

      Врачам давно известно, что рак молочной железы, например — это не одно заболевание, а, по крайней мере, шесть разных, вызываемых различными генами, — говорит соавтор исследования Igor Zwir, научный сотрудник в области психиатрии в Вашингтонском университете. У врачей сегодня есть тесты для прогнозирования риска для женщины некоторых типов рака молочной железы. — и другие тесты, которые помогают выбрать наиболее эффективные препараты.

      Разработка подобных тестов могла бы быть чрезвычайно полезной для людей, страдающих шизофренией, которые часто меняют два или три препарата прежде, чем найти тот, который окажется эффективным, — говорит Клонингер.

      «В большинстве случаев лечение сегодня — пока еще метод проб и ошибок», — говорит Клонингер.

      Если бы врачи могли точно определить, какие препараты в том или ином случае могут быть наиболее эффективными, они могли бы быть в состоянии использовать более низкие дозировки, продуцирующие меньшее количество надоедливых побочных эффектов, из-за которых многие пациенты прекращают принимать лекарства, — говорит Клонингер.

      newpsyhelp.ru

      Безумие в наследство

      Что такое эволюционный парадокс шизофрении и как генетики пытаются его разрешить

      Шизофрения — одна из самых загадочных и сложных болезней, причем во многих смыслах. Ее тяжело диагностировать — до сих пор нет консенсуса о том, одно это заболевание или много похожих друг на друга. Ее сложно лечить — сейчас есть лишь препараты, которые подавляют т. н. позитивные симптомы (вроде бреда), но они не помогают возвратить человека к полноценной жизни. Шизофрению сложно исследовать — ни одно другое животное кроме человека ей не болеет, поэтому и моделей для ее изучения почти нет. Шизофрению очень тяжело понять с генетической и эволюционной точки зрения — она полна противоречий, которые биологи пока не могут разрешить. Однако хорошие новости заключаются в том, что в последние годы, наконец, дело вроде бы сдвинулись с мертвой точки. Об истории открытия шизофрении и первых результатах ее изучения нейрофизиологическими методами мы уже подробно писали. На этот раз речь пойдет о том, как ученые ищут генетические причины возникновения болезни.

      Важность этой работы даже не в том, что шизофренией болеет почти каждый сотый человек на планете и прогресс в этой области должен хотя бы радикально упростить диагностику, — даже если создать хорошее лекарство сразу и не получится. Важность генетических исследований в том, что они уже сейчас меняют наши представления о фундаментальных механизмах наследования сложных признаков. Если ученым все-таки удастся понять, как может «прятаться» в нашей ДНК такая сложная болезнь как шизофрения, это будет означать радикальный прорыв в понимании организации генома. И значение такой работы выйдет далеко за пределы клинической психиатрии.

      Сначала немного сырых фактов. Шизофрения — это тяжелое, хроническое, ведущее к инвалидности психическое заболевание, поражающее обычно людей в молодом возрасте. От нее страдает около 50 миллионов человек по всему миру (немногим менее 1% популяции). Заболевание сопровождается апатией, безволием, часто галлюцинациями, бредом, дезорганизацией мышления и речи, моторными нарушениями. Симптомы обычно становятся причиной социальной изоляции и снижения работоспособности. Повышенный риск суицида у больных шизофренией, а также сопутствующие соматические заболевания приводят к тому, что общая продолжительность жизни у них снижается на 10-15 лет. Кроме того, больные шизофренией имеют меньше детей: мужчины имеют в среднем на 75 процентов, женщины — на 50 процентов.

      Последние полвека стали временем бурного прогресса во многих областях медицины, однако этот прогресс почти не затронул профилактику и лечение шизофрении. Не в последнюю очередь это связано с тем, что мы до сих пор не имеем внятного представления о том, нарушение каких именно биологических процессов является причиной развития заболевания. Такой дефицит понимания привел к тому, что со времени появления на рынке первого антипсихотического препарата хлорпромазина (торговое название: «Аминазин») более 60 лет назад так и не произошло качественного изменения в лечении болезни. Все ныне существующие одобренные для лечения шизофрении антипсихотики (как типичные, включая хлорпромазин, так и атипичные) имеют один и тот же основной механизм действия: они снижают активность дофаминовых рецепторов, что устраняет галлюцинации и бред, но, к сожалению, слабо влияет на негативную симптоматику вроде апатии, безволия, расстройств мышления и т. д. Про побочные эффекты мы даже не упоминаем. Общее разочарование в исследованиях шизофрении проявляется в том, что фармацевтические компании уже давно уменьшают финансирование разработки антипсихотиков, — и это при том, что общее число клинических испытаний только растет. Однако надежда на прояснение причин возникновения шизофрении пришла с довольно неожиданной стороны — она связана с беспрецедентным прогрессом в молекулярной генетике.

      Коллективная ответственность

      Еще первые исследователи шизофрении заметили, что риск заболеть тесно связан с наличием больных родственников. Попытки установить механизм наследования шизофрении были предприняты почти сразу после переоткрытия законов Менделя, в самом начале XX века. Однако, в отличие от многих других болезней, шизофрения никак не хотела укладывалась в рамки простых менделевских моделей. Несмотря на высокую наследуемость, связать ее с одним или несколькими генами не получалось, поэтому к середине века все большей популярностью стали пользоваться т. н. психогенные теории развития болезни. В согласии с крайне популярным к середине века психоанализом, эти теории объясняли видимую наследуемость шизофрении не генетикой, а особенностями воспитания и нездоровой атмосферой внутри семьи. Появилось даже такое понятие как «шизофреногенные родители».

      Однако теория эта, не смотря на свою популярность, прожила недолго. Окончательную точку в вопросе о том, является ли шизофрения наследственной болезнью, поставили психогенетические исследования, проведенные уже в 60-70-е годы. Это были прежде всего близнецовые исследования, а также исследования приемных детей. Суть близнецовых исследований заключается в сравнении вероятностей проявления какого-то признака — в данном случае развития заболевания — у одно- и разнояйцевых близнецов. Поскольку разница в действии среды на близнецов не зависит от того однояйцевые они или разнояйцевые, то различия в этих вероятностях должны происходит главным образом от того, что однояйцевые близнецы генетически идентичны, а разнояйцевые имеют в среднем лишь половину общих вариантов генов.

      В случае шизофрении оказалось, что конкордантность однояйцевых близнецов более чем в 3 раза превышает конкордантность разнояйцевых: для первых она составляет приблизительно 50 процентов, а для вторых — менее 15 процентов. Эти слова надо понимать так: если у вас есть страдающий шизофренией однояйцевый брат-близнец, то вы сами заболеете с вероятностью в 50 процентов. Если же вы с братом разнояйцевые близнецы, то и риск заболеть составляет не более 15 процентов. Теоретические расчеты, которые дополнительно учитывают распространенность шизофрении в популяции, дают оценку вклада наследуемости в развитие болезни на уровне 70-80 процентов. Для сравнения, примерно так же наследуется рост и индекс массы тела — признаки, которые всегда считались тесно связанными с генетикой. Кстати, как оказалось позже, столь же высокая наследуемость характерна для трех из четырех остальных основных психических заболеваний: синдрома дефицита внимания и гиперактивности, биполярного расстройства и аутизма.

      Результаты близнецовых исследований полностью подтвердились при изучении детей, которые родились у больных шизофренией и были усыновлены в раннем младенчестве здоровыми приемными родителями. Оказалось, что риск заболеть шизофренией у них не снижен по сравнению с детьми, воспитанными своими родителями-шизофрениками, что однозначно указывает на ключевую роль генов в этиологии.

      И здесь мы подходим к одной из самых загадочных особенностей шизофрении. Дело в том, что если она так сильно наследуется и при этом очень негативно влияет на приспособленность носителя (напомним, что больные шизофренией оставляют по крайней мере вдвое меньше потомков, чем здоровые люди), то как ей удается сохраняться в популяции по крайней мере на протяжении нескольких сотен тысяч лет? Это противоречие, вокруг которого во многом и происходит главная борьба между разными теориями, получило название «эволюционного парадокса шизофрении»

      До недавнего времени ученым было совершенно неясно, какие именно особенности генома больных шизофренией предопределяют развитие болезни. На протяжении десятилетий горячие споры велись даже не о том, какие именно гены изменены у больных шизофренией, а о том, какова общая генетическая «архитектура» болезни.

      Имеется ввиду следующее. Геномы отдельных людей очень похожи друг на друга, отличия в среднем составляют менее 0,1 процента нуклеотидов. Некоторые из этих отличительных особенностей генома довольно широко распространены в популяции. Условно считается, что если они встречаются у более чем одного процента людей, их можно называть распространенными вариантами или полиморфизмами. Считается, что такие распространенные варианты появились в геноме человека более 100,000 лет назад, еще до первой эмиграции из Африки предков современных людей, поэтому они присутствуют обычно в большинстве человеческих субпопуляций. Естественно, что для того, чтобы существовать в значительной части популяции на протяжении тысяч поколений большая часть полиморфизмов должна быть не слишком вредна для своих носителей.

      Однако в геноме каждого из людей есть и другие генетические особенности,— более молодые и более редкие. Большая часть из них не предоставляет носителям какого-либо преимущества, поэтому их частота в популяции, даже если они фиксируются, остается незначительной. Многие из этих особенностей (или мутаций) имеют более или менее выраженное отрицательное влияение на приспособленность, поэтому они постепенно удаляются негативным отбором. Им взамен в результате непрерывного мутационного процесса появляются другие новые вредные варианты. В сумме частота любой из новых мутаций почти никогда не превышает 0,1 процентов, и такие варианты называют редкими.

      Так вот, под архитектурой болезни имеется ввиду то, какие именно генетические варианты — распространенные или редкие, имеющие сильный фенотипический эффект или лишь слегка увеличивающие риск развития болезни, — предопределяют ее появление. Именно вокруг это вопроса до недавнего времени и велись основные споры о генетике шизофрении.

      Единственный факт, бесспорно установленный молекулярно-генетическими методами относительно генетики шизофрении за последнюю треть XX века — ее невероятная сложность. Сегодня очевидно, что предрасположенность к болезни определяется изменениями в десятках генов. При этом все предложенные за это время «генетические архитектуры» шизофрении можно объединить в две группы: модель «распространенная болезнь — распространенная изменчивость» («common disease — common variants», CV) и модель «распространенная болезнь — редкие варианты» («common disease — rare variants», RV). Каждая из моделей давала свои объяснения «эволюционного парадокса шизофрении».

      Согласно модели CV генетическим субстратом шизофрении является некий набор генетических особенностей, полиген, — сродни тому, что определяет наследование количественных признаков вроде роста или массы тела. Такой полиген — это набор полиморфизмов, каждый из которых лишь немного влияет на физиологию (они называются «каузальными», т. к. хоть и не по одиночке, но приводят к развитию болезни). Чтобы поддерживать характерный для шизофрении довольно высокий уровень заболеваемости необходимо, чтобы этот полиген состоял из распространенных вариантов — ведь собрать в одном геноме много редких вариантов очень сложно. Соответственно и каждый человек имеет десятки таких рискованных вариантов в своем геноме. Суммарно все каузальные варианты определяют генетическую предрасположенность (liability) каждого отдельного человека к заболеванию. Предполагается, что для качественных сложных признаков, таких как шизофрения, имеется некое пороговое значение предрасположенности, и заболевание развивается только у тех людей, чья предрасположенность превышает это пороговое значение.

      Пороговая модель предрасположенности к заболеванию. Показано нормальное распределение предрасположенности, отложенной по горизонтальной оси. У людей, чья предрасположенность превышает пороговое значение, развивается заболевание.

      С другой стороны, выдвигались предположения о присутствии в случае шизофрении т. н. балансирующего отбора, т. е. позитивного влияния «шизофренических полиморфизмов» на здоровых носителей. Это не так уж и сложно представить. Известно, например, что для шизоидных личностей с высокой генетической предрасположенностью к шизофрении (которых много среди близких родственников больных), характерен повышенный уровень творческих способностей, что может слегка увеличивать их адаптацию (это показано уже в нескольких работах). Популяционная генетика допускает такую ситуацию, когда положительный эффект каузальных вариантов у здоровых носителей может перевешивать негативные последствия для тех людей, у которых этих «хороших мутаций» оказалось слишком много, что привело к развитию болезни.

      Вторая базовая модель генетической архитектуры шизофрении — модель RV. Она предполагает, что шизофрения — это собирательное понятие и каждый отдельный случай или семья историей заболевания — это отдельная квази-менделевская болезнь, связанная в каждом отдельном случае с уникальными изменениями в геноме. В рамках этой модели каузальные генетические варианты находятся под очень сильным давлением отбора и довольно быстро удаляются из популяции. Но так как в каждом поколении происходит небольшое количество новых мутаций, то между отбором и возникновением каузальных вариантов устанавливается некое равновесие.

      С одной стороны, модель RV может объяснить, почему шизофрения очень хорошо наследуется, но ее универсальных генов до сих пор не найдено: ведь в каждой семье наследуются свои собственные каузальные мутации, а универсальных просто нет. С другой стороны, если руководствоваться этой моделью, то приходится признать, что мутации в сотнях разных генов могут приводить к одному и тому же фенотипу. Ведь шизофрения — заболевание распространенное, а возникновение новых мутаций происходит редко. Например, данные по секвенированию троек отец-мать-ребенок показывают, что в каждом поколении на 6 миллиардов нуклеотидов диплоидного генома возникает лишь 70 новых однонуклеотидных замен, из которых в среднем только несколько теоретически могут оказывать какое-либо влияние на фенотип, а мутации других типов — еще более редкое явление.

      Тем не менее, некоторые эмпирические данные косвенно подтверждают такую модель генетической архитектуры шизофрении. Например, в начале 90-х годов было обнаружено, что около одного процента всех больных шизофренией имеют микроделецию в одной из областей 22-ой хромосомы. В подавляющем большинстве случаев эта мутация не наследуется от родителей, а происходит de novo в ходе гаметогенеза. Один из 2000 людей рождается с такой микроделецией, приводящей к разнообразным нарушениям в работе организма, названным «синдромом Ди Джорджи». Для страдающих этим синдромом характерны серьезные нарушения когнитивных функций и иммунитета, часто они сопровождаются гипокальциемией, а также проблемами с сердцем и почками. У четверти больных синдромом Ди Джорджи развивается шизофрения. Заманчиво было бы предположить, что и другие случаи шизофрении объясняются сходными генетическими нарушениями с катастрофическими последствиями.

      Другим эмпирическим наблюдением косвенно подтверждающим роль de novo мутаций в этиологии шизофрении является связь риска заболеть с возрастом отца. Так, по некоторым данным среди тех, чьим отцам было больше 50 лет на момент рождения, в 3 раза больше больных шизофренией, чем среди тех, чьим отцам было меньше 30. С другой стороны, довольно давно выдвигались гипотезы о связи возраста отца с возникновением de novo мутаций. Такая связь, например, давно установлена для спорадических случаев другой (моногенной) наследственной болезни — ахондроплазии. Эта корреляция совсем недавно была подтверждена вышеупомянутыми данными по секвенированию троек: количество de novo мутаций связано с возрастом отца, но не с возрастом матери. По расчетам ученых от матери ребенок в среднем получает 15 мутаций независимо от ее возраста, а от отца — 25, если ему 20 лет, 55, если ему 35 лет и более 85, если он старше 50. То есть количество de novo мутаций в геноме ребенка увеличивается на две с каждым годом жизни отца.

      Казалось, что вместе эти данные довольно ясно указывают на ключевую роль de novo мутаций в этиологии шизофрении. Однако ситуация на самом деле оказалась гораздо сложнее. Уже после разделения двух основных теорий, на протяжении десятилетий генетика шизофрении находилась в стагнации. Не было получено почти никаких достоверных воспроизводимых данных в пользу одной из них. Ни об общей генетической архитектуре болезни, ни о конкретных вариантах, влияющих на риск развития заболевания. Резкий скачок произошел за последние 7 лет и он связан прежде всего с технологическими прорывами.

      В поисках генов

      Секвенирование первого генома человека, последующее усовершенствование технологий секвенирования, а затем появление и повсеместное внедрение высокопроизводительного секвенирования позволили наконец получить более или менее полное представление о структуре генетической вариабельности в человеческой популяции. Эта новая информация сразу стала использоваться для полномасштабного поиска генетических детерминант предрасположенности к тем или иным заболеваниям, в том числе и к шизофрении.

      Строятся подобные исследования примерно так. Сначала собирается выборка неродственных больных людей (cases) и примерно такая же по размеру выборка неродственных здоровых индивидуумов (controls). У всех этих людей определяется наличие тех или иных генетических вариантов — как раз в последние 10 лет у исследователей появилась возможность определять их на уровне целых геномов. Затем производится сравнение частоты встречаемости каждого из определенных вариантов между группами больных людей и группой контроля. Если при этом удается найти статистически достоверное обогащение того или иного варианта у носителей, его называют ассоциацией. Таким образом среди необъятного числа существующих генетических вариантов находятся те, которые связаны с развитием болезни.

      Важной величиной, характеризующей эффект ассоциированного с болезнью варианта, является OD (odds ratio, отношение рисков), которое определяется как отношение шансов заболеть у носителей данного варианта по сравнению с теми людьми, у которых он отсутствует. Если величина OD варианта равна 10, это означает следующее. Если взять случайную группу носителей варианта и равную ей группу людей, у которых данный вариант отсутствует, окажется, что в первой группе больных будет в 10 раз больше, чем во второй. При этом чем ближе OD к единице у данного варианта, тем бóльшая выборка нужна для того, чтобы достоверно подтвердить то, ассоциация действительно существует, — что это генетический вариант действительно влияет на развитие болезни.

      Подобные работы позволили к настоящему времени обнаружить по всему геному более десятка субмикроскопических делеций и дупликаций, ассоциированных с шизофренией (их называют CNV — copy number variations, одна из CNV как раз вызывает уже известный нам синдром Ди Джорджи). Для обнаруженных CNV, вызывающих шизофрению, OD колеблется в интервале от 4 до 60. Это высокие значения, однако из-за чрезвычайной редкости даже суммарно все они объясняют только очень небольшую часть наследуемости шизофрении в популяции. Что же отвечает за развитие болезни у всех остальных?

      После сравнительно неудачных попыток найти такие CNV, которые бы вызывали развитие болезни не в нескольких редких случаях, а у значительной части популяции, сторонники «мутационной» модели возлагали большие надежды на другой тип экспериментов. В них сравнивают у больных шизофренией и здоровых контролей не наличие массивных генетических перестроек, а полные последовательности геномов или экзомов (совокупностей всех кодирующих белки последовательностей). Такие данные, получаемые с использованием высокопроизводительного секвенирования, позволяют находить редкие и уникальные генетические особенности, которые невозможно обнаружить другими методами.

      Удешевление секвенирования сделало в последние годы возможным эксперименты такого типа на довольно больших выборках — включающих в последних работах несколько тысяч больных и столько же здоровых контролей. Каков результат? Увы, пока удалось обнаружить лишь один ген, редкие мутации в котором достоверно ассоциированы с шизофренией — это ген SETD1A, кодирующий один из важных белков, участвующих в регуляции транскрипции. Как и в случае с CNV, проблема тут та же самая: мутации в гене SETD1A не могут объяснять сколько-нибудь значимой части наследуемости шизофрении из-за того, что они просто очень редкие.

      Связь распространенности ассоциированных генетических вариантов (по горизонтальной оси) и их влияния на риск развития шизофрении (OR). На основном графике красными треугольниками показаны некоторые из обнаруженных к настоящему времени CNV, ассоциированные с болезнью, синими кружками – SNP по данным GWAS. Во врезе в тех же координатах представлены области редких и частых генетических вариантов.

      nplus1.ru