Венлафаксин от депрессии

Лечение болевых синдромов антидепрессантом венлафаксином

А.Б. Данилов, О.К. Раймкулова

Для лечения болевых синдромов нашли применение антидепрессанты, к которым прежде всего относится трициклический антидепрессант амитриптилин. К сожалению, его применение при болевых синдромах ограничено из-за побочных эффектов. В связи с этим внимание специалистов привлекли к себе препараты новых поколоний, в частности венлафаксин, который отличается более благоприятным профилем безопасности. В настоящем обзоре обобщены клинические и патофизиологические данные, касающиеся применения этого препарата при различных болевых синдромах.

Применение антидепрессантов при хронической боли

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство часто сопровождаются хроническими болевыми синдромами. Примерами таких синдромов могут быть боль в спине, головная боль, боль в желудочно-кишечном тракте и боль в суставах. Кроме того, большие трудности лечения представляют и ряд болевых синдромов, не связанных с депрессивными и тревожными расстройствами (диабетическая и постгерпетическая невралгия, раковая боль, фибромиалгия).

Связь между большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством с болевыми и не болевыми соматическими симптомами была отмечена клиницистами уже давно [15–18]. В одном международном исследовании было показано, что при первичном осмотре 69% пациентов с глубоким депрессивным расстройством имели только соматические жалобы и у них не было ни одного психопатологического симптома [37]. В другом исследовании было продемонстрировано, что увеличение количества физических симптомов увеличивает вероятность наличия у пациента депрессивного или тревожного расстройства [14, 15, 17].

Помимо большого депрессивного и генерализованного тревожного расстройства, боль является одной из основных жалоб при фибромиалгии, синдроме раздраженной кишки, хронической тазовой боли, мигрени, вульводинии, интерстициальном цистите, симптоме височно-нижнечелюстного сустава. Некоторые исследователи предполагают, что такие нарушения аффективного спектра, как большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальные фобии, фибромиалгия, синдром раздраженной кишки и мигрень могут иметь общую генетическую предрасположенность.

Точная причинно-следственная связь между хронической болью и депрессией остается неизвестной, но выдвигаются следующие гипотезы: депрессия предшествует развитию хронической боли; депрессия является результатом хронической боли; эпизоды депрессии, встречающиеся перед началом хронической боли, предрасполагают к развитию депрессивных эпизодов после начала хронической боли; психологические факторы, такие как дезадаптивные копинг-стратегии, способствуют формированию взаимодействия между депрессией и хронической болью; депрессия и боль имеют сходные характеристики, но представляют собой различные нарушения [6].

Многочисленные исследования показали, что антидепрессанты двойного действия (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — СИОЗС, и норадреналина), используемые для лечения депрессии, также могут быть эффективны при лечении хронической боли [2, 4, 5, 21, 22, 32, 40, 43]. Препараты двойного действия, такие как трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин) и венлафаксин, или комбинация антидепрессантов с серотонинергическим и норадренергическим эффектом, продемонстрировали бoльшую эффективность лечения по сравнению с антидепрессантами, действующими преимущественно на одну нейромедиаторную систему [35, 39].

Так, флуоксетин (за счет преимущественного увеличения серотонина) и дезипрамин (за счет преимущественного увеличения норадреналина) вызывают более быстрый и лучший терапевтический эффект, чем монотерапия дезипрамином [31]. В другом исследовании [46] было показано, что кломипрамин (антидепрессант двойного действия) вызывает ремиссию депрессии в 57—60% случаев по сравнению с группой пациентов, которые принимали моноаминоергические антидепрессанты — циталопрам или пароксетин (ремиссия всего у 22—28% пациентов). Мета-анализ 25 двойных слепых исследований выявил более высокую эффективность антидепрессантов двойного действия (кломипрамин и амитриптилин) по сравнению с трициклическими антидепрессантами моноаминергического действия (имипрамин, дезипрамин) и селективными ингибиторами серотонина (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам) [3].

Анализ 8 клинических исследований по изучению эффективности венлафаксина по сравнению с селективными ингибиторами серотонина (пароксетин, флуоксетин, флувоксамин) обнаружил, что частота ремиссии после 8-недельного приема препаратов была значительно выше в группе пациентов, получавших венлафаксин (45%) по сравнению с теми, кто получал селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (35%) или плацебо (25%) [44].

Двойное воздействие на серотонин и норадреналин обусловливает более выраженный эффект и при лечении хронической боли [25, 37, 47]. Как серотонин, так и норадреналин вовлекаются в контроль боли через нисходящие пути болевой чувствительности [47]. Это объясняет, почему большинство исследователей обнаруживают преимущество антидепрессантов с двойным действием для лечения хронической боли. Точный механизм действия, путем которого антидепрессанты вызывают аналгетический эффект, остается неизвестным. Тем не менее антидепрессанты с двойным механизмом действия обладают более длительным обезболивающим эффектом, чем антидепрессанты, которые воздействуют только на одну из аминергических систем.

Лечение венлафаксином

Применение трициклических антидепрессантов при болевых синдромах ограничено из-за многочисленных побочных эффектов, таких как седация, когнитивные нарушения, ортостатическая гипотензия, нарушения сердечного ритма, сухость во рту, запоры, что связано со сродством трициклических антидепрессантов к мускариновым, холинергическим, гистаминовым и a1-адренорецепторам.

Препарат венлафаксин, как и трициклические антидепрессанты, ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина, но отличается более благоприятным профилем безопасности, так как не имеет сродства к мускариновым, холинергическим, гистаминовым и a1-адренорецепторам. Венлафаксин продемонстрировал свою эффективность и безопасность на нескольких моделях животных [18, 24, 36, 45], здоровых добровольцах и пациентах с разными болевыми синдромами.

В исследовании E. Lang и соавт. [19] применение венлафаксина привело к снижению проявлений гипералгезии, вызванной хирургической компрессией седалищного нерва. Эффект был обнаружен как при профилактическом приеме венлафаксина (перед операцией), так и при применении венлафаксина после операции, т.е. после развития нейропатического повреждения [19]. В другом исследовании [23] однократная доза венлафаксина не оказывала эффекта на здоровых крыс, тогда как на моделях с хронической компрессией седалищного нерва было отмечено повышение болевого порога. В исследованиях с многократным приемом венлафаксина была продемонстрирована эффективность в группе здоровых крыс и крыс с хронической компрессией седалищного нерва. Эти эффекты подавлялись a-метил-p-тирозином (ингибитор синтеза норадреналина) и парахлорфенилаланином (ингибитор синтеза серотонина), но не налоксоном (опиоидный антагонист), что указывает на особый механизм действия венлафаксина, не связанный с опиодными нейротрансмиттерными системами.

В исследовании на крысах с винкристин-индуцированной нейропатией оценивали интегративный супраспинальный болевой ответ — вокализацию в ответ на надавливание лапы, и спинальный С-волоконный ноцицептивный вызванный рефлекс [24]. Результаты показали, что венлафаксин индуцирует дозозависимое повышение порога вокализации при тесте надавливания на лапу и умеренное, но дозозависимое подавление С-волоконного вызванного рефлекса. Следовательно, оба супраспинальный и спинальный механизмы могут быть вовлечены при антигипералгетическом эффекте венлафаксина. На моделях крыс с односторонней мононевропатией [45] показано, что венлафаксин в комбинации с трамадолом увеличивает болевой порог по сравнению с применением только венлафаксина или только трамадола, или плацебо. Эти факты могут указывать на то, что венлафаксин может усиливать антиноцицептивные эффекты опиоидов.

На другой модели изучения эффектов венлафаксина [36] был продемонстрирован дозозависимый антиноцицептивный эффект у мышей после интраперитонеального введения препарата. Косвенный рецепторный анализ показал, что венлафаксин воздействовал на k-опиоидные и o-опиоидные субтипы рецепторов, а также на a2-адренергические рецепторы. Данное исследование указывает на возможное вовлечение опиоидных систем при применении венлафаксина.

Аналгетический эффект венлафаксина у людей изучен в группе из 16 здоровых добровольцев в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании [10]. У испытуемых, получавших венлафаксин, отмечалось достоверное повышение болевых порогов после одиночной электрической стимуляции. При холодовой пробе и тесте с болевым прессором не было получено достоверных изменений болевых порогов.

Также были проведены многочисленные исследования эффективности венлафаксина у пациентов с хроническими болевыми синдромами. Кроме того, было проведено открытое исследование, длившееся 1 год, по изучению эффективности и безопасности венлафаксина у 197 пациентов с диагностированным большим депрессивным расстройством с болевым синдромом или без него [6]. Лечение трициклическими антидепрессантами, также как и СИОЗС у этих пациентов оказалось безуспешным. Тяжесть депрессии оценивалась по шкале Гамильтона, а интенсивность боли — по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Пациенты принимали пролонгированную форму препарата — венлафаксин-ХR. Доза венлафаксина-XR титровалась каждые 3 дня, средняя доза составила 225 мг 1 раз в день. Использование дополнительных антидепрессантов и опиат-опиоидных аналгетиков не разрешалось, тем не менее, разрешалось применение ингибиторов циклооксигеназы-2 для кратковременного облегчения боли. У пациентов в группе «депрессия+боль» наблюдались следующие виды боли: боль в спине, постоперационная боль в бедре, остеоартрит, фибромиалгия, комплексный регионарный болевой синдром, региональная миофасциальная боль, карпальный туннельный синдром, мигрень и боль, связанная с полиневропатией. После применения венлафаксина отмечалось достоверное снижение количества баллов по шкале депрессии Гамильтона как у пациентов с депрессией, так и в группе пациентов «депрессия+боль». Помимо этого, у пациентов в группе «депрессия+боль» было отмечено достоверное снижение уровня боли по ВАШ. 11 пациентов были исключены из исследования по причине побочных эффектов, таких как тошнота, тревога, ажитация, сексуальные расстройства.

Ретроспективный анализ 5 двойных слепых с применением плацебо рандомизированных исследований для оценки влияния венлафаксина на различные симптомы, в том числе и на боль был проведен у пациентов с генерализованным тревожным расстройством без депрессии [26]. Применение венлафаксина пролонгированного действия привело к достоверно большему снижению болевых проявлений у пациентов с генерализованным тревожным расстройством через 8 нед и через 6 мес лечения по сравнению с плацебо.

Нейропатическая боль связана с повреждением собственно нервной системы на центральном (постинсультная, фантомная боль, тригеминальная невралгия) и периферическом уровне (диабетическая полиневропатия, постгерпетическая невралгия). В отличие от ноцицептивной, нейропатическая боль плохо поддается лечению аналгетиками (в том числе опиоидными) и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Препаратами первой линии для большинства нейропатических болевых синдромов являются трициклические антидепрессанты (за исключением тригеминальной невралгии, при которой препаратом первого ряда является карбамазепин). К сожалению, частые побочные эффекты ограничивают широкое применение трициклических антидепрессантов.

Эффективность венлафаксина исследовалась при болевой форме диабетической невропатии [7, 11, 18, 39], полиневропатии [38] и нейропатической боли вследствие рака молочной железы [42].

В исследование венлафаксина при болевой диабетической невропатии было рандомизировано 244 пациента без депрессии, которые получали венлафаксин-XR в дозе 75 мг/сут (81 пациент), 150–225 мг/сут (82 пациента) или плацебо (81 пациент) сроком до 6 нед [18]. Пациенты, включенные в исследование, испытывали ежедневную боль умеренной или выраженной интенсивности (по ВАШ) по крайней мере на протяжении 3 мес, предшествовавших исследованию. Пациенты, получавшие венлафаксин-XR в дозе 150–225 мг/сут, продемонстрировали достоверно более выраженное снижение интенсивности боли к 3—6-й нед лечения по сравнению с плацебо и к 5—6-й нед лечения по сравнению с пациентами, получавшими 75 мг/сут. Наиболее выраженное улучшение отмечалось на 6-й нед лечения. Этот факт указывает на то, что для адекватной оценки аналгетической эффективности венлафаксина необходим 6-недельный курс лечения.

Наиболее частым побочным эффектом в этом исследовании была тошнота, которая проявлялась у 5% пациентов в группе, принимавшей плацебо, у 22% — в группе пациентов, принимавших 75 мг венлафаксина, и у 10% пациентов, принимавших 150–225 мг венлафаксина. Выход из исследования из-за побочных эффектов составил 4, 7 и 10% соответственно в группе плацебо, принимавших 75 мг и 150—250 мг венлафаксина.

Рандомизированное, контролируемое, двойное-слепое, тройное-перекрестное исследование оценивало эффективность венлафаксина, имипрамина и плацебо у пациентов с болезненной формой полиневропатии, длящейся не менее 6 мес [38]. Доза венлафаксина титровалась до 112,5 мг 2 раза в сут, имипрамина до 75 мг 2 раза в сутки. Оценка эффективности проводилась через 4 нед лечения. Пациенты, которые получали венлафаксин, продемонстрировали достоверное улучшение по сравнению с плацебо (р Врач

Я. Левин, Е. Демина, Л. Добровольская, А. Остроумова

cnsinfo.ru

Велаксин (венлафаксина гидрохлорид) искоренит любую депрессию


(R/S)-1-[2-(димemuламино)-1-(4-метоксифенил)этил] циклогексанол

  • Велаксин является мощным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина
  • Велаксин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: S-энантиомер является более мощным в ингибировании захвата серотонина, R-энантиомер более мощно ингибирует захват норадреналина
  • Механизм действия Велаксина

    • Велаксин® обладает двойным действием, он устраняет дефицит как серотонина, так и норадреналина в нейрональных синапсах, что позволяет достичь наиболее высокой эффективности, наиболее раннего антидепрессивного эффекта, действия как на депрессию, так и на тревогу
    • Велаксин® обладает высокой селективностью действия, он не оказывает влияния на мускариновые, гистаминергические и адренергические рецепторы, что обеспечивает высокий профиль безопасности и переносимости

    Двойное действие — самый ранний антидепрессивный эффект «. Использование антидепрессанта с более быстрым началом антидепрессивного действия позволяет уменьшить страдания больного, снижает стоимость лечения (в том числе прямых затрат, связанных с госпитализацией) и позволяет уменьшить риск суицида. » 1

    Исследование скорости наступления антидепрессивного эффекта Велаксина у больных с тяжелой депрессией 1

    Антидепрессивное действие Велаксина не уступает эффективности трициклических антидепрессантов

    Сравнительная эффективность Велаксина и амитриптилина у больных с большой депрессией 1

    115 пациентов с большой депрессией (HAM-D≥20 баллов)
    суточная доза венлафаксина 75-150 мг, амитриптилина — 50-150 мг


    Динамика баллов по шкале оценки депрессии Гамильтона


    % больных, ответивших на лечение, и % больных, у которых достигнута ремиссия

    Велаксин® даже в минимальных терапевтических дозах не уступает по эффективности амитриптилину

    1 Gentil V., Correa F. et all «Double-blind comparison of Venlafaxin and Amitriptyline in outpatients with major depression with or without melancholia», J.of psychopharmacology, 2000, 14 (1)

    Двойное действие — мощный антидепрессивный эффект 1

    Антидепрессивное действие Велаксина значительно превосходит действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (пароксетина, флуоксетина, флувоксамина)

    Сравнительная эффективность Велаксина и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина 1

    Mema-анализ данных 8 сопоставимых клинических исследований, 2045 больных с большой депрессией (HAM-D≥20 баллов). Суточная доза для венлафаксина — 75-225 мг, для флуоксетина — 20-60 мг, пароксетина — 20-40 мг, флувоксамина 100-200 мг

    При лечении Велаксином больных с большим депрессивным эпизодом отмечается:

    medi.ru

    Венлафаксин от депрессии

    С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова, А.В. Городничев, И.В. Тимофеев, М.Я. Ладыженский, О.В. Сердитов

    Московский НИИ психиатрии Росздрава

    Терапия расстройств депрессивного спектра, начиная с 60-х годов прошлого века и до настоящего времени, остается сложной и актуальной проблемой. Несмотря на многообразие имеющихся в арсенале психиатров антидепрессантов, существует большая группа пациентов, у которых известные препараты оказываются неэффективны или вызывают нежелательные явления. В связи с этим активно продолжаются исследования патогенеза депрессии и механизмов действия антидепрессантов, что позволяет синтезировать новые эффективные препараты с улучшенным профилем переносимости и более мощным механизмом действия.
    Венлафаксин является первым тимоаналептиком III поколения (селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСН), вслед за которым появилась целая группа таких препаратов (милнаципран, дулоксетин). Нельзя не отметить, что венлафаксин – самый изученный и наиболее часто назначаемый препарат из группы СИОЗСН и используется во многих исследованиях (в целях доказательства эффективности новых антидепрессантов) как эталонный.
    В последнее десятилетие накопились убедительные данные о высокой эффективности трициклических антидепрессантов (ТЦА) по сравнению с СИОЗС при лечении тяжёлых, в т. ч. меланхолических депрессий. Известны результаты двух независимых исследований [1, 2], в которых сравнивали эффективность кломипрамина, циталопрама и пароксетина. Терапевтический ответ при лечении кломипрамином оказался в 2 раза выше, чем у циталопрама (60 и 30 %). Сходные результаты отмечены при сравнении кломипрамина и пароксетина. Превосходство ТЦА в терапии тяжёлых депрессивных состояний также выявлено в двух мета-анализах, проведенных Anderson [3, 4]. Они подтвердили, что ТЦА с широким, неселективным механизмом действия (амитриптилин и кломипрамин) более эффективны, чем СИОЗС. В нашей стране сходные данные были получены А.Б. Смулевичем и С.Н. Мосоловым на материале открытых исследований [5, 6].
    Результаты приведенных исследований, а также клиническая практика привели к идее усилить эффективность антидепрессантов путем расширения нейрохимического приложения, что стало основой синтеза нового поколения антидепрессантов, а именно: 1) препараты «двойного» действия, по сравнению c селективными антидепрессантами, более эффективны и имеют более широкий спектр клинического действия; 2) по сравнению с ТЦА антидепрессанты «двойного» действия более безопасны; 3) антидепрессанты «двойного» действия имеют ряд особенностей и специфических эффектов. Эти положения, как показала клиническая практика, полностью реализовались в процессе применения антидепрессанта «двойного» действия венлафаксина.
    Венлафаксин, обладая широким терапевтическим диапазоном доз, последовательно включает в спектр своей нейрохимической активности серотонинергические, норадренергические и дофаминергические эффекты. Так, в дозе 75-125 мг венлафаксин проявляет серотонинергическое действие, при повышении дозы до 225 мг – включается норадренергическое, а дальнейшее увеличение дозы до 375 мг приводит к появлению дофаминергического эффекта. Подобная дозозависимая фармакология венлафаксина принципиально отличает этот препарат от СИОЗС, ограниченный диапазон терапевтических доз, которых сужает возможность проявления других нейрохимических эффектов кроме серотонинергических [7].
    Высокая эффективность венлафаксина была продемонстрирована в сравнительных исследованиях с ТЦА. Так, сравнение венлафаксина и кломипрамина не выявило различий по антидепрессивному эффекту при несколько лучшей переносимости венлафаксина за счёт меньшей частоты холинолитических нежелательных явлений (p ≤ 0,05) [8]. Не уступает венлафаксин по эффективности амитриптилину [9] и имипрамину, хотя дозы, использованные в исследовании, были близки к максимальным (имипрамин 179 мг/сут против 183 мг/сут венлафаксина) [10].
    Мета-анализ 19 исследований, включающих 2181 больного, показал, что к побочным эффектам венлафаксина, частота которых превышает 10 %, относятся: тошнота, головная боль, инсомния, сонливость, сухость во рту, головокружение, запоры, астения, потливость и нервозность [11]. Из них тошнота является наиболее распространенным нежелательным явлением и в 6 % случаев приводит к отмене препарата. Вместе с тем, частота возникновения этого нежелательного эффекта уменьшается на 50 % уже после 1-й недели терапии и далее – в течение всего курса лечения. Антихолинергические побочные эффекты возникают у венлафаксина в 2 раза реже, чем при применении ТЦА.
    Вместе с тем, отмечено, что некоторые побочные эффекты венлафаксина являются дозозависимыми (что является прямым отражением дозозависимой фармакологии препарата). К ним с высокой определенностью относят такие серотонинергические нежелательные явления, как тошнота, инсомния и сексуальные дисфункции [12].
    Целью настоящей работы было изучение эффективности, особенностей тимоаналептического действия и переносимости препарата венлафаксин при лечении умеренной и тяжёлой депрессии.
    Исследование было открытым, несравнительным. Длительность исследования составляла 6 недель.
    В исследование отбирались больные в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом по МКБ-10 рекуррентное депрессивное расстройство (F32.1), умеренный или тяжёлый депрессивный эпизод (F33.1 или F33.2), биполярное аффективное расстройство (F31): эпизод умеренной или тяжёлой депрессии (F31.3 и F31.4). Минимальная сумма баллов при оценке по 17-балльной шкале Гамильтона (ШГ) составляла не менее 17, а по шкале Глобального клинического впечатления (ШГКВ) – не менее 4 баллов. В исследование включались пациенты, давшие письменное информированное согласие на участие в нём. Оценивалось также качество жизни с помощью краткой шкалы качества жизни ВОЗ в начале и конце исследования.
    Критериями исключения являлись период беременности и лактации у женщин; высокий суицидальный риск для амбулаторных больных; любые клинически значимые некомпенсированные заболевания почек, печени, сердечно-сосудистой, дыхательной системы, цереброваскулярные расстройства или другие серьёзные прогрессирующие соматические заболевания; органические заболевания ЦНС, любой из перечисленных методов лечения в указанные временные интервалы до начала исследования: ингибиторы МАО (включая обратимые) – 2 недели; электросудорожная терапия – 3 месяца; депо-формы нейролептиков – 4 недели.
    Для больных, принимавших какие-либо психотропные препараты до начала исследования, проводился 7-дневный период «отмены»(«wash out»).
    В первые две недели исследования, включая период «отмены», допускалось назначение снотворных препаратов для коррекции расстройств сна и анксиолитиков (за исключением альпразолама) при симптомах тревоги, которые могли привести к преждевременному прерыванию исследования. Далее эта сопутствующая терапия отменялась всем пациентам, за исключением тех, кто принимал бензодиазепиновые транквилизаторы длительное время до начала исследования. В исследовании не использовалась какая-либо специфическая психотерапия. Пациентам давались разъяснения относительно их состояния, включая ожидаемый эффект от применения препарата.
    В ходе наблюдения выраженность депрессивной симптоматики регистрировалась с использованием Шкалы Гамильтона для депрессий (17 пунктов) (НАМ-D), Шкалы Глобального клинического впечатления (CGI) и краткой шкалы качества жизни ВОЗ. Оценка состояния больных проводилась непосредственно до начала приема препарата (0 день терапии), а затем на 4, 7, 14, 21, 28, 35, 42-й дни лечения. В эти же дни на протяжении всего исследования регистрировались все возникающие нежелательные явления (НЯ) с указанием их тяжести, времени возникновения и продолжительности. К НЯ относилось любое неблагоприятное (с медицинской точки зрения) событие, произошедшее с получавшим исследуемый препарат больным, или вне зависимости от его причинной связи с ним. Ухудшение состояния симптомов, имевшихся у больного до исследования, также регистрировалось как неблагоприятное явление.
    В исследование были включены 30 пациентов, из них 26 (86,6 %) женщин и 4 (13,4 % мужчин). Средний возраст пациентов составлял 43,6 ± 2,7 года.
    Длительность заболевания составляла в среднем 13,0 ± 1,9 лет, количество перенесённых прежде депрессивных эпизодов равнялось 6,6 ± 1,2. Длительность настоящего эпизода депрессии в среднем составляла 3,6 ± 1,22 месяцев. Медикаментозное лечение текущего депрессивного эпизода до начала исследования проводилось 13 (50 %) пациентам.
    Исходный средний по группе показатель суммарного балла по первым 17 пунктам HAM-D составлял 21,96 ± 2,4. По CGI средний по группе показатель тяжести заболевания составлял 4,34 ± 0,48 балла.
    Венлафаксин (Велаксин) назначался в однократной суточной дозе 75 мг/сут с последующим повышением дозы до 150 мг/сут в 2 приёма в течение первой недели. При недостаточной эффективности препарата доза увеличивалась до 225 мг/сут. Увеличение дозы проводилось через 3 недели после начала терапии. Средняя суточная доза венлафаксина составляла 137,5 мг/cут.
    Завершило исследование 26 больных. Один пациент выбыл в связи с отказом от продолжения исследования, 2 пациента выбыли в связи с ухудшением состояния в период между 14 и 21-м днем терапии, 1 пациент выбыл в связи с нежелательными явлениями на 3-й день терапии.

    Результаты исследования
    При анализе данных были получены следующие результаты. Общая эффективность терапии к концу исследования по ШГ (процент больных с редукцией суммарного балла не менее чем на 50 %), составила 77 % (20 из 26 пациентов). Качественная ремиссия (≤ 7 баллов) к окончанию исследования установилась у 61 %. По шкале CGI положительный эффект (выраженное и существенное улучшение) наблюдался у 18 (69 %) пациентов.
    Уже на второй неделе терапии 40 % больных оценивались как респондеры к проводимой терапии, к третьей неделе терапии 50 % являлись респондерами, а к 6-й неделе лечения их число превысило две трети от общего числа (20 из 27-74,7 %). Значительное нарастание числа респондеров к 3-й неделе терапии указывает на достаточно быстрый эффект, несколько опережающий сроки характерные для большинства антидепрессантов. Из рис. 1 видно, что прирост числа больных с положительным эффектом терапии наблюдался вплоть до окончания исследования, хотя наиболее выраженным он был между 3-й и 5-й неделями терапии, что позволяет предположить достаточно быстрое наступление эффекта в сравнении с другими антидепрессантами нового поколения, а также распространить на венлафаксин рекомендации по продолжению терапии не менее 6 недель.
    Эти данные подтверждаются и анализом динамики показателей тяжести депрессии по CGI. Изменение показателя тяжести заболевания наблюдалось уже на 7-й день терапии (р Эффект терапии наступал достаточно быстро. Значение суммарного балла ШГ по группе в целом уже на 4-й день уменьшалось на 12 % и на 7-й день лечения – на 23 % (изменения статистически значимы, р ≤ 0,01) (рис. 2). В дальнейшем происходило последовательное уменьшение выраженности депрессивной симптоматики. К концу исследования суммарный балл ШГ составлял 6,9 ± 0,9 баллов, что практически, соответствует общепринятому показателю терапевтической ремиссии по ШГ и свидетельствует об отчётливом антидепрессивном действии исследуемого препарата.
    Основные показатели, определяющие спектр психотропного действия антидепрессанта (пониженное настроение, психическая тревога и заторможенность), редуцировались достаточно равномерно (рис. 3), статистическая значимость изменений для каждого показателя наблюдалась уже на 7-й день терапии (р Несмотря на достаточно гармоничную редукцию тревоги и заторможенности, в первые дни преобладала редукция тревожной симптоматики, но к окончанию первой недели терапии редукция показателей выравнивалась.
    Характер тимоаналептического действия наглядно подтверждается анализом коэффициента (К) соотношения редукции тревоги и заторможенности (рис. 4). Значение К, равное 1, отражает равномерную редукцию показателей ШГ «психическая тревога» и «заторможенность» и свидетельствует о сбалансированном тимоаналептическом действии препарата. Как видно из рис. 4, в начале терапии значение К было значительно больше 1, особенно начиная с 4-го дня и до 21-го дня терапии. Это означает, что в начале терапии тревога редуцировалась значительно быстрее заторможенности. В исследовании это приводило к быстрой редукции тревожной симптоматики, отсутствию необходимости дополнительного использования транквилизаторов. Однако к 4-й неделе терапии влияние венлафаксина становится сбалансированным до конца курса терапии.
    Выше уже упоминалось, что венлафаксин, используемый в различных дозах, способен по-разному воздействовать на редукцию депрессивной симптоматики. Так, венлафаксин в дозе 75-150 мг/сут влияет преимущественно на серотонинергическую передачу и похож на СИОЗС. Редукция коэффициента тревога/заторможенность для группы пациентов, принимавших венлафаксин в дозах до 150 мг/сут, приведена на рисунке 5.
    Как видно из рисунка 5, на 4-й день терапии препарат оказывал более выраженное редуцирующее действие на симптоматику тревоги по сравнению с его влиянием на заторможенность, однако уже к концу первой недели действие венлафаксина становилось более сбалансированным с крайне незначительным активирующим эффектом после месяца терапии.
    Действие венлафаксина в дозе более 150 мг/сут на коэффициент редукции тревоги/заторможенности несколько отличается (рис. 6).
    Обращает на себя внимание длительное, до 3-й недели терапии, преобладание редукции тревожной симптоматики по отношению к редукции заторможенности, что оценивалось пациентами как отсутствие тревоги и не требовало анксиолитиков. В дальнейшем, до окончания исследования, препарат, назначенный в этой дозе, характеризовался как сбалансированный антидепрессант с мягким седативным эффектом.
    Клинически уже в конце первой недели лечения у большинства больных отмечалось улучшение самочувствия. Наряду с быстрым уменьшением выраженности тревоги, наблюдалось улучшение сна. Больные отмечали улучшение качества сна, он становился более глубоким, возвращалось чувство бодрости при пробуждении по утрам. Результаты приведены на рисунке 7.
    Быстрое уменьшение выраженности тревоги позволило большинству больных отказаться от приема анксиолитиков, назначенных в период «wash out» или на предыдущих этапах лечения. Объективно пациенты становились контактнее, активнее в беседе, отмечали, что начинает восстанавливаться утраченный в период депрессии интерес к привычному кругу занятий, увлечений. Эти изменения были отражены при анализе краткой шкалы качества жизни ВОЗ (рис. 8).
    Результаты показывают высокую достоверность улучшения по этому показателю (р ≤ 0,01) у пациентов после проведенного курса терапии по сравнению с моментом включения в исследование.
    В настоящем исследовании венлафаксин проявил себя как препарат с хорошей переносимостью. В одном случае отмечалось выбытие пациента из исследования в связи с мидриазом. Нежелательное явление было нетяжёлым, но пациентка отказалась от продолжения терапии и корректировки дозы. У 14 (43,3 %) из 29 больных было зарегистрировано 20 случаев НЯ, однако связь их развития с приемом венлафаксина оценивалась как «вероятная» только в 6 случаях, а в остальных случаях как «предполагаемая». Оценка интенсивности НЯ показала, что 12 (60 %) из 20 случаев НЯ были слабой интенсивности, 8 (40 %) – умеренной. В большинстве случаев никаких мер в отношении терапии принято не было, но в 5 из 20 (40 %) случаев доза препарата была уменьшена. Все НЯ, имевшие место в период исследования и встречавшиеся с частотой более чем 1 случай, представлены в таблице.
    Как видно из таблицы, наибольший удельный вес среди НЯ занимают тошнота и мидриаз. В большинстве случаев они проявлялись в первые две недели терапии. Сонливость, как правило, наблюдалась на 1-й неделе лечения что, возможно, наряду с показателями динамики коэффициента соотношения редукции тревоги и заторможенности, отражает некоторое седативное действие препарата в первые дни терапии. Анализ исходов НЯ показал, что в подавляющем большинстве случаев (80 %) НЯ были преходящими. В большинстве случаев они развивались в первую неделю терапии при применении дозы от 150 мг/сут и, в дальнейшем, по мере продолжения терапии, редуцировались. При дальнейшем увеличении дозы препарата у большинства больных роста частоты НЯ, как правило, не происходило. Кроме того, после первой недели терапии, нежелательные явления отмечались только при использовании доз от 150 мг/сут.

    Обсуждение
    Подводя итоги исследования, необходимо отметить высокую эффективность венлафаксина, и, что особенно важно, 50 % редукция симптоматики наступала достаточно быстро, на 2-3-й неделе терапии. В литературе есть данные о более раннем клиническом ответе (в пределах 1-й, реже 2-й недели терапии) при применении высоких доз венлафаксина [13, 14, 15]. Однако дизайн этих исследований был построен на быстром наращивании венлафаксина. Наиболее показательно исследование, в котором сравнивались 3 группы больных, принимающих разные дозы венлафаксина (75 мг – первая группа; 150-225 мг – вторая группа; 300-375 мг – третья группа). Результаты этой работы показали, что в 1-й и 2-й группах пациентов начало первичного ответа наблюдали в первые 2 недели терапии, тогда как в 3-й группе больных, принимающих наиболее высокую дозу препарата, статистически достоверный эффект отмечен уже на 1-й неделе лечения [15]. Режим наращивания дозы в настоящем исследовании отличался от описанных выше большей гибкостью, что позволило безопасно и эффективно использовать венлафаксин для терапии депрессивных расстройств у амбулаторных пациентов. Очевидно, что стратегия быстрого наращивания дозы, позволяющая в полной мере использовать дозозависимый эффект венлафаксина, особенно целесообразна при терапии тяжёлых депрессивных расстройств в стационарных условиях.
    Дозозависимый эффект венлафаксина, связанный со ступенчатым включением в орбиту влияния препарата различных медиаторных структур (серотонин, норадреналин, дофамин), опосредованно приводит к различию в особенностях клинического действия. Так, в проведенном исследовании препарат, применяемый в больших дозах (более 150 мг/сут) проявил себя как преимущественно седативный, в то время как в меньших дозах обладал более сбалансированным действием.
    Препарат отличался достаточно высокой переносимостью. Ни у одного пациента не было зарегистрировано тяжёлых нежелательных явлений, подавляющее число побочных эффектов имело дозозависимый характер и отмечалось, преимущественно, в первые 2 недели терапии.
    Учитывая достаточно выраженный седативный эффект препарата на первых неделях терапии и возможность управлять им в зависимости от динамики дозы, а также быструю редукцию нарушений сна и сбалансированный характер действия после 3-х недель терапии, можно отметить, что венлафаксин является одним из оптимальных препаратов выбора для депрессивных больных в амбулаторных условиях.
    Таким образом, резюмируя результаты проведенного исследования, можно заключить, что венлафаксин обладает отчетливым тимоаналептическим действием и имеет сбалансированный характер влияния на симптоматику тревоги и заторможенности, с умеренным седативным эффектом в первую неделю терапии. Особенно важной представляется способность препарата достаточно быстро редуцировать депрессивные расстройства любой тяжести, а также широкий круг коморбидных депрессий тревожных нарушений.

    t-pacient.ru